干細胞治療糖尿病是如何從實驗室一步一步到臨床試驗？

糖尿病是一種因胰島素分泌或作用障礙導(dǎo)致高血糖的疾病。糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，已被世界衛(wèi)生組織確定為全球主要的健康威脅，影響個人生活質(zhì)量、公共健康和全球經(jīng)濟^[1,2]。

預(yù)計到2050年，糖尿病患者數(shù)量將從2021年的5.29億增加到13.1億。自十年前誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC）技術(shù)問世以來，干細胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究取得了重大進展。iPSC已廣泛應(yīng)用于疾病建模、藥物研發(fā)和細胞治療，展現(xiàn)出巨大的治療潛力^[3]。

2024年國內(nèi)干細胞治療糖尿病的研究進展

2024年10月31號，鄧宏奎研究團隊在Cell雜志的一篇文章報道了化學(xué)誘導(dǎo)多能干細胞（CiPSC）來源的胰島細胞被成功移植到一名1型糖尿病（T1DM）患者的腹部直肌下鞘內(nèi)。

患者在移植后75天開始實現(xiàn)持續(xù)的胰島素獨立性。患者的目標(biāo)血糖范圍時間從基線值的43.18%增加到移植后第4個月的96.21%，同時伴有糖化血紅蛋白下降，糖化血紅蛋白是非糖尿病水平的長期全身血糖水平的指標(biāo)。

此后，患者呈現(xiàn)出穩(wěn)定的血糖控制狀態(tài)，目標(biāo)血糖范圍時間>98%，糖化血紅蛋白在5%左右。1年后，臨床數(shù)據(jù)滿足所有研究終點，沒有出現(xiàn)移植相關(guān)異常的跡象。該患者的結(jié)果令人鼓舞，表明有必要開展進一步的臨床研究，評估CiPSC-胰島移植在1型糖尿病中的應(yīng)用^[4]。

2024年4月30日，另一個中國研究小組在Cell Discovery上報道，他們成功地將產(chǎn)生胰島素的程序化胰腺干細胞移植到一名患病25年的2型糖尿病患者的肝臟中，該患者隨后停止使用胰島素。

這些研究是干細胞治療糖尿病的先驅(qū)性試驗，標(biāo)志著干細胞療法臨床轉(zhuǎn)化的重大進展[5]。

我們搜索了Informa數(shù)據(jù)庫（https://pharma.id.informa.com/）、

中國臨床試驗注冊平臺（https://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）

和美國臨床試驗注冊中心（https://clinicaltrials.gov/）中關(guān)于干細胞治療糖尿病的臨床試驗，檢索時間截止至2024年9月31日。

我們篩選并最終確定了143項干細胞治療糖尿病的臨床試驗。本研究分析了這些臨床試驗的數(shù)量、類型、臨床分期、適應(yīng)癥和其他參數(shù)的趨勢，以探討干細胞治療的療效和適用性，并確定有效的糖尿病治療策略。

2000年至2024年，干細胞治療糖尿病臨床試驗數(shù)量呈現(xiàn)波動趨勢，高峰分別出現(xiàn)在2009～2010年、2017年、2019年和2022年。這143項臨床試驗分布在31個國家，中國占主導(dǎo)地位（47項，33.3%）。

大部分試驗處于I～II期（119項，83.2%），只有少數(shù)試驗進入III/IV期（16項，11.2%），表明該領(lǐng)域仍處于早期探索階段。共有19項試驗（13.3%）正在進行中，21項試驗（14.7%）已經(jīng)終止，87項試驗（60.8%）已經(jīng)完成（圖1）。

a：2000年至2024年期間開始的糖尿病干細胞治療臨床試驗。

b：臨床試驗的全球分布，深藍色表示注冊數(shù)量較高。

c：各國注冊的臨床試驗數(shù)量，從多到少排列。

d：圖中以柱狀圖的形式顯示了不同類型糖尿病（1型糖尿病、1型和2型糖尿病混合型、2型糖尿病）在不同階段（I期、I/II期、II期、II/III期、III期、IV期）的臨床試驗數(shù)量分布以及各階段試驗的狀態(tài)。

e：展示了干細胞類型（例如MSCs、誘導(dǎo)性多能干細胞）、來源（自體或同種異體干細胞）和糖尿病類型（1型糖尿病、2型糖尿病及其組合）之間的治療流量和分配比率。

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其特征是免疫系統(tǒng)攻擊產(chǎn)生胰島素的β細胞，導(dǎo)致胰島素缺乏和腸道菌群改變。而2型糖尿病則是由代謝因素導(dǎo)致的胰島素抵抗和胰島素分泌逐漸減少所致。

在干細胞治療糖尿病的臨床試驗中，1型糖尿病占了大多數(shù)（99項，69.2%）。隨著細胞療法和藥物輸送技術(shù)的創(chuàng)新，與干細胞療法相結(jié)合的藥物產(chǎn)品越來越受歡迎。例如針對1型糖尿病的VC-01、VC-02、VX-880、VCTX211、VCTX210A等藥物相繼問世（表1）。相比之下，2型糖尿病的干細胞治療起步較晚，自2006年以來已有54項臨床試驗。

干細胞療法中，間充質(zhì)干細胞療法占大多數(shù)（75項試驗，52.4%），其來源包括骨髓、脂肪組織、臍帶、牙髓和肌肉；其次是造血干細胞療法（19項試驗，13.3%）、誘導(dǎo)性多能干細胞療法（12項試驗，8.4%）和胚胎干細胞療法（10項，6.9%）。對于糖尿病的治療，只有24項試驗（16.8%）記錄了同種異體干細胞療法。

干細胞治療糖尿病是如何從實驗室走向臨床試驗？

1、基礎(chǔ)研究階段（實驗室研究）  

細胞特性研究

• 科研人員首先要在實驗室中對干細胞的特性進行深入研究。例如，研究不同來源的干細胞（如胚胎干細胞、間充質(zhì)干細胞等）的分化潛能。以間充質(zhì)干細胞為例，它具有多向分化潛能，可以分化為胰島樣細胞。在實驗室培養(yǎng)條件下，通過特定的誘導(dǎo)因子，如生長因子、細胞因子等，引導(dǎo)干細胞向胰島β細胞方向分化。

• 研究人員還會關(guān)注干細胞的自我更新能力。因為只有能夠持續(xù)自我更新的干細胞，才能為后續(xù)的治療提供足夠的細胞來源。例如，胚胎干細胞具有無限的自我更新能力，而間充質(zhì)干細胞在合適的培養(yǎng)條件下也可以進行多次傳代。?

機制探索

• 探索干細胞治療糖尿病的潛在機制是實驗室階段的重要工作。其中一個主要機制是干細胞的旁分泌作用。干細胞可以分泌多種生物活性因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）等。這些因子可以促進胰島細胞的再生和修復(fù)，改善胰島的微環(huán)境。?

• 另外，干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用也很關(guān)鍵。對于1型糖尿病這種自身免疫性疾病，干細胞可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制T細胞對胰島β細胞的攻擊。在實驗室的細胞實驗和動物模型中，通過觀察免疫細胞的活性變化和細胞因子的分泌情況，可以驗證干細胞的免疫調(diào)節(jié)功能。?

2、臨床前研究（動物實驗）  

• 動物模型建立：為了研究干細胞治療糖尿病在體內(nèi)的效果，需要建立合適的動物模型。對于1型糖尿病，常用的動物模型是通過注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)小鼠或大鼠產(chǎn)生糖尿病。這種藥物可以選擇性地破壞胰島β細胞，使動物出現(xiàn)高血糖癥狀，類似于人類1型糖尿病的病理狀態(tài)。對于2型糖尿病，則可以采用高脂飲食聯(lián)合低劑量STZ注射的方法構(gòu)建動物模型，模擬人類2型糖尿病的胰島素抵抗和胰島功能損傷的特征。?

• 治療效果評估：在動物模型中，將干細胞通過不同的給藥途徑（如靜脈注射、胰腺局部注射等）輸入動物體內(nèi)。然后觀察動物的血糖水平變化、胰島素分泌情況以及胰島組織的形態(tài)學(xué)變化。例如，研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過干細胞治療后，動物的空腹血糖和餐后血糖水平明顯下降，胰島組織中的胰島β細胞數(shù)量有所增加，并且胰島素的分泌功能得到改善。
• 同時，還會評估干細胞治療對動物其他器官的影響。因為糖尿病會引起多種并發(fā)癥，如腎臟病變、視網(wǎng)膜病變等。通過觀察腎臟組織的病理改變、視網(wǎng)膜血管的情況等，可以判斷干細胞治療是否對糖尿病并發(fā)癥也有一定的改善作用。

• 安全性評價：在動物實驗中，安全性評價是必不可少的。觀察動物在接受干細胞治療后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，如免疫排斥反應(yīng)、腫瘤形成等。一般會通過組織病理學(xué)檢查、血液學(xué)檢測等方法進行評估。例如，檢查動物的肝臟、脾臟等器官是否有異常細胞增殖，檢測血液中的免疫細胞活性和炎癥因子水平等。?

3、臨床試驗申請與審批

• 申報材料準(zhǔn)備：研究團隊需要整理詳細的臨床試驗申報材料。包括前期實驗室研究和動物實驗的數(shù)據(jù)，如干細胞的來源、培養(yǎng)和分化方法，動物實驗中的治療效果和安全性評估結(jié)果等。同時，還需要提供臨床試驗方案，包括研究目的、受試者入選標(biāo)準(zhǔn)、治療方案（干細胞的劑量、給藥途徑、治療周期等）、療效和安全性評價指標(biāo)等內(nèi)容。?
• 倫理審查和監(jiān)管審批：臨床試驗必須經(jīng)過倫理委員會的審查。倫理委員會會評估試驗是否符合倫理原則，如保護受試者的權(quán)益和安全、確保受試者的知情權(quán)和同意權(quán)等。同時，相關(guān)的藥品監(jiān)管部門（如國家藥品監(jiān)督管理局）會對申報材料進行嚴(yán)格審核，根據(jù)臨床試驗的類型（如I期、II期、III期等），判斷干細胞治療糖尿病的安全性和有效性是否達到了可以進行人體試驗的標(biāo)準(zhǔn)。?

4、臨床試驗階段

• I期臨床試驗：主要目的是評估干細胞治療的安全性和初步的耐受性。招募少量的健康志愿者或病情較輕的糖尿病患者（一般10-30人左右）。采用較低劑量的干細胞進行治療，密切觀察受試者在治療后的身體反應(yīng)，如是否出現(xiàn)發(fā)熱、過敏、免疫反應(yīng)等不良反應(yīng)。同時，也會初步觀察一些與療效相關(guān)的指標(biāo)，如血糖變化情況等。

• II期臨床試驗：在I期試驗確定了初步安全性后，II期臨床試驗會擴大樣本量（可能達到100-300人左右）。主要針對糖尿病患者，重點評估干細胞治療的有效性。采用不同劑量的干細胞或者不同的給藥途徑等進行治療，觀察患者的血糖控制情況、胰島素分泌改善程度、糖尿病并發(fā)癥的變化等。通過與對照組（如常規(guī)治療組）進行對比，初步判斷干細胞治療是否具有顯著的治療優(yōu)勢。? ?
• III期臨床試驗：這是大規(guī)模、多中心的臨床試驗。樣本量更大，可能涉及數(shù)百到數(shù)千名患者。進一步驗證干細胞治療糖尿病的有效性和安全性。與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方法進行比較，全面評估干細胞治療對患者生活質(zhì)量、長期血糖控制、并發(fā)癥預(yù)防和治療等多方面的影響。如果III期臨床試驗結(jié)果顯示干細胞治療糖尿病安全有效，就為其臨床應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。

干細胞治療糖尿病潛力得到驗證，未來前景光明

干細胞治療糖尿病已通過多項臨床前研究和少量臨床病例得到初步驗證，顯示出潛力，特別是在免疫調(diào)節(jié)和β細胞功能恢復(fù)方面。誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC）技術(shù)的突破為糖尿病治療提供了新的方向，但現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)主要集中在短期療效（1-2年），長期療效，特別是β細胞功能恢復(fù)的可持續(xù)性方面缺乏足夠的證據(jù)。

盡管干細胞治療前景光明，但仍面臨免疫排斥、療效持久性和腫瘤風(fēng)險等諸多挑戰(zhàn)。為推動干細胞治療在糖尿病的臨床應(yīng)用，未來的研究應(yīng)關(guān)注干細胞治療的長期療效和安全性、免疫排斥的預(yù)防和管理以及經(jīng)濟可行性，以促進這一創(chuàng)新療法的成熟并徹底改變糖尿病患者的治療選擇。

參考資料：

[1]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24622669/

[2]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37196350/

[3]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36624157/

[4]:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01022-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424010225%3Fshowall%3Dtrue

[5]:Wu, J., Li, T., Guo, M. et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov 10, 45 (2024). https://doi.org/10.1038/s41421-024-00662-3

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