腦癱 (CP) 是由于腦發(fā)育過(guò)程中非進(jìn)行性損害引起的姿勢(shì)障礙和運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。被認(rèn)為是一組影響運(yùn)動(dòng)、肌肉張力和協(xié)調(diào)性的非進(jìn)行性永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。一般是由出生前或分娩過(guò)程中發(fā)生的腦損傷引起，頭部病變，累及四肢功能。

同時(shí)還會(huì)伴有智力缺陷、癲癇、行為異常，精神障礙以及視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、語(yǔ)言障礙等病癥，是目前常見(jiàn)的兒童主要疾病之一。

患有腦癱疾病的兒童，被稱(chēng)作“慢天使”。

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目前腦癱患者的治療挑戰(zhàn)

腦癱這種疾病的治療是很復(fù)雜的，通常都是以對(duì)癥康復(fù)為主，幫助患兒改善運(yùn)動(dòng)功能，比如說(shuō)進(jìn)行物理療法、康復(fù)訓(xùn)練、藥物治療和手術(shù)治療等，但是治療的效果都不是很理想。

“慢天使”迫切需要一種新的治療技術(shù)，不僅讓自己活下來(lái)，還要讓自己有尊嚴(yán)地活著。

在這一背景下，科研人員將目光投向了干細(xì)胞，利用其自我更新和分化成多種不同類(lèi)型細(xì)胞的潛能，以及修復(fù)神經(jīng)損傷的潛力，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療上取得了令人鼓舞的進(jìn)展。因此，干細(xì)胞治療腦癱的研究提供了一種新的治療策略。

干細(xì)胞與腦癱

目前，用于治療腦癱的干細(xì)胞主要用于神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMSC) 和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC) 。與其他類(lèi)型的干細(xì)胞相比，人間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSC )具有易獲取、免疫抑制和低免疫原性等潛在優(yōu)勢(shì)，因此在治療各種疾病方面具有吸引力和前景。

一項(xiàng)針對(duì)腦癱患兒的UC-MSC移植試驗(yàn)顯示，UC-MSC移植可顯著提高3、6、12和24個(gè)月時(shí)的GMFM和CFA評(píng)分。研究表明，UC-MSC移植可有效改善CP的功能。另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)UC-MSC移植顯著改善了GMFM和CFA評(píng)分，但兩組AE發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些臨床研究表明人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）移植在治療CP方面具有治療潛力。但hMSC移植是否能治療CP還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

在本研究中，我們?cè)噲D通過(guò)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的推薦評(píng)估、開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià) (GRADE) 進(jìn)行分級(jí)來(lái)評(píng)估hMSC移植治療CP的有效性和安全性。

干細(xì)胞治療腦癱：4項(xiàng)關(guān)鍵研究對(duì)其安全性與療效的探討

本次研究是2020年國(guó)內(nèi)一家大型綜合性三級(jí)甲等醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cells International》上發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于《人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱證據(jù)》的薈萃分析。

方法：從數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2020年2月，我們?cè)贓mbase數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和Clinical Trials.gov中進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索。（見(jiàn)圖1）

數(shù)據(jù)提取：兩位審稿人（謝BC和陳明）篩選了人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）治療CP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的全文內(nèi)容，并以預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表提取了實(shí)驗(yàn)者數(shù)據(jù)。有爭(zhēng)議的意見(jiàn)由第三位獨(dú)立研究者（韓WC）以共識(shí)方式解決。提取的數(shù)據(jù)包括研究設(shè)計(jì)和注冊(cè)的關(guān)鍵變量、符合條件的患者人數(shù)、患者平均年齡、治療策略、隨訪(fǎng)時(shí)間和主要結(jié)果。

結(jié)果

本分析納入4項(xiàng)研究，共189名受試者，hMSC組采用hMSC治療，對(duì)照組采用生理鹽水治療。3項(xiàng)RCT的臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)分別為ChiCTR1800016554、CHiCTR-TRC-12002568、NCT01929434。3項(xiàng)RCT所采用的干細(xì)胞療法均為hUC-MSC，1項(xiàng)RCT所采用的另一種干細(xì)胞為BMSC。（見(jiàn)圖2）

干細(xì)胞移植數(shù)量：RCT中hMSC移植細(xì)胞數(shù)量分別為5×10⁷和（5.00±0.50）×10⁷，另2項(xiàng)研究的hMSC移植細(xì)胞數(shù)量分別為1×10⁶/kg和1×10⁷。（見(jiàn)圖2）

01.粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量（GMFM）分?jǐn)?shù)

3項(xiàng)研究報(bào)告了GMFM評(píng)分，涉及81名接受hMSC治療的患者和82名對(duì)照組患者。

• 結(jié)果顯示，hMSC治療顯著提升了患者的GMFM評(píng)分（圖3）。
• 具體而言，亞組分析表明，在治療后的3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月，hMSC治療組的GMFM評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（圖3），這進(jìn)一步證實(shí)了hMSC治療對(duì)改善CP患兒粗大運(yùn)動(dòng)功能的有效性。

02.綜合功能評(píng)估（CFA）評(píng)分

2項(xiàng)RCT報(bào)告了接受hMSC治療的46名患者和對(duì)照組47名患者的CFA評(píng)分。

• 匯總分析表明，與對(duì)照組相比，hMSC治療顯著提高了CFA評(píng)分。（圖4）
• 采用隨機(jī)效應(yīng)模型的亞組分析顯示，hMSC治療顯著提高了CP患兒3個(gè)月和6個(gè)月的CFA評(píng)分（圖4）。

03.不良反應(yīng)

為了探討hMSC治療的安全性，我們對(duì)不良事件進(jìn)行了薈萃分析。

匯總分析顯示，上呼吸道感染、腹瀉和便秘的不良事件在hMSC治療組和對(duì)照組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）。研究中其他不良事件，如發(fā)燒、嘔吐、厭食和蕁麻疹，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論

主要療效結(jié)果

GMFM評(píng)分對(duì)評(píng)估腦癱患兒粗大運(yùn)動(dòng)功能變化很重要，由5個(gè)部分按四分制評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高預(yù)后越好。多項(xiàng)研究表明UCMSC、BMSC、hMSC治療可顯著提高GMFM評(píng)分，

本研究對(duì)hMSC治療CP進(jìn)行RCT匯總分析及亞組分析（3、6、12個(gè)月）均顯示可顯著提高GMFM評(píng)分，證據(jù)質(zhì)量高。CFA用于評(píng)估CP患者功能改善和治療效果，相關(guān)研究表明hMSC治療可顯著改善CFA，匯總分析及亞組分析（3、6個(gè)月）也證實(shí)，證據(jù)質(zhì)量較高。FMFM用于評(píng)估細(xì)胞治療療效，部分研究顯示UCMSC治療無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BMMSC組在部分時(shí)間高于其他組。UCMSC移植可改善CP流涎癥狀。

主要安全性結(jié)果

hMSC因多種優(yōu)勢(shì)受青睞，但質(zhì)量受多種因素影響且與不良事件密切相關(guān)。對(duì)4個(gè)hMSC治療CP的RCT進(jìn)行AE的meta分析，結(jié)果顯示上呼吸道感染、腹瀉、便秘等不良事件兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他不良事件也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未觀察到嚴(yán)重不良事件。

但有兩項(xiàng)研究中hMSC移植組腰穿后有低顱壓患兒，分析了造成低顱壓的原因，并提出術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后應(yīng)采取針對(duì)性措施減少不良反應(yīng)。

局限性和關(guān)鍵考慮因素

對(duì)納入結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性評(píng)估，GMFM評(píng)分存在高異質(zhì)性，主要由Huang等研究導(dǎo)致，以特定形式報(bào)告是主因。排除該研究異質(zhì)性消失且匯總結(jié)果趨勢(shì)不變，采用Galbraith圖分析GMFM評(píng)分敏感性結(jié)果可信。

結(jié)論

綜上所述，基于現(xiàn)有的證據(jù)基礎(chǔ)，可以得出結(jié)論：人間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為一種新型的再生醫(yī)學(xué)策略，能夠在不增加額外風(fēng)險(xiǎn)的前提下顯著提高CP患兒的生活質(zhì)量及其粗大運(yùn)動(dòng)能力。

未來(lái)的研究應(yīng)繼續(xù)探索更優(yōu)化的治療方案，例如確定最佳的細(xì)胞劑量、輸注頻率以及最適合的靶向部位等，從而進(jìn)一步提升治療效果。此外，還需要更多的大規(guī)模、多中心合作研究來(lái)驗(yàn)證當(dāng)前的結(jié)果，并推動(dòng)這項(xiàng)技術(shù)早日應(yīng)用于臨床實(shí)踐當(dāng)中，為更多患有腦癱的家庭帶來(lái)希望。

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參考資料：

Xie,?Baocheng,?Chen,?Minyi,?Hu,?Runkai,?Han,?Weichao,?Ding,?Shaobo,?Therapeutic Evidence of Human Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Cerebral Palsy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials,?Stem Cells International,?2020, 5701920, 10 pages,?2020.?https://doi.org/10.1155/2020/5701920

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