干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病的臨床潛力

阿爾茨海默病 (AD) 是一種進(jìn)行性衰弱性神經(jīng)退行性疾病，是老年人群中最常見的癡呆癥。目前，AD尚無明確有效的治療方法。因此，研究人員現(xiàn)在正在尋找干細(xì)胞療法作為AD的一種可能治療方法，但干細(xì)胞對(duì)人體是否安全有效仍不清楚。

2021年，香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院在《Int J Mol Sci》國(guó)際期刊發(fā)表了一篇《干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病的潛力》的綜述，在這篇敘述性綜述中，香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院討論了關(guān)于人類干細(xì)胞在AD中的治療潛力的臨床前研究和臨床試驗(yàn)。臨床前研究已成功在體外將干細(xì)胞分化為神經(jīng)元，表明干細(xì)胞療法在神經(jīng)退行性疾病中的潛在可行性。

臨床前研究還表明，干細(xì)胞療法在改善動(dòng)物模型的認(rèn)知能力方面是安全有效的，盡管完成的臨床試驗(yàn)很少，許多試驗(yàn)仍處于I期和II期，但初步結(jié)果證實(shí)了臨床前研究的結(jié)果。然而，排斥反應(yīng)、致瘤性和倫理問題等局限性仍然是干細(xì)胞療法發(fā)展的障礙。總之，使用干細(xì)胞治療AD在有效性和安全性方面顯示出前景。

干細(xì)胞治療的潛力

在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞在改善小鼠AD癥狀方面產(chǎn)生積極作用。神經(jīng)干細(xì)胞的形式被發(fā)現(xiàn)對(duì)其有效性有很大的影響。

后來，科學(xué)家開發(fā)了另一種形式的干細(xì)胞療法，涉及內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞的藥理學(xué)激活。

寺本等在腦缺血小鼠模型中靜脈注射EGF和白蛋白，導(dǎo)致神經(jīng)元替代增加100倍。他們還發(fā)現(xiàn)，新發(fā)育的未成熟神經(jīng)元已經(jīng)遷移到病變部位并分化為成熟神經(jīng)元，在13周內(nèi)取代了20%以上丟失的中間神經(jīng)元。雖然這種干細(xì)胞治療方法尚未廣泛應(yīng)用于AD試驗(yàn)，但上述實(shí)驗(yàn)表明它在治療AD方面具有巨大的潛力。

干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病的臨床研究

回顧了干細(xì)胞療法在阿爾茨海默病中的六項(xiàng)臨床試驗(yàn)（表3)。

作者	臨床階段和持續(xù)時(shí)間	學(xué)習(xí)規(guī)劃	干細(xì)胞類型和植入途徑	劑量和濃度	結(jié)果措施	臨床評(píng)估	不利影響
劉等人。[20]	第一階段 活躍 65 周	50至85 歲的開放標(biāo)簽、前瞻性、單組分配	臍帶來源的同種異體hMSCs 靜脈 輸注	每次輸注1億個(gè)細(xì)胞	不可用	不良事件評(píng)估 ADAS-Cog MMSE 老年抑郁量表 (GDS) 氣味識(shí)別測(cè)試 阿爾茨海默病相關(guān)生活質(zhì)量 (ADRQL-40) 阿爾茨海默病日常生活合作研究活動(dòng) (ADCS-ADL) 神經(jīng)精神量表-Q (NPI-Q)	不可用
Oliva等，2019[157]	第一階段完成 第二階段活躍 1 年	50至80 歲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	Longeveron MSCs 靜脈輸注	一次用于2000萬個(gè)LMSC（低劑量）、1億個(gè)LMSC（高劑量）或安慰劑	不可用	認(rèn)知評(píng)估 患者報(bào)告的結(jié)果 (PRO) 生物標(biāo)志物（血清、CSF 和 MRI）。	無嚴(yán)重不良事件
Ra等人，2011[135]	第一階段 7 個(gè)月	單組 8男患者（19-60歲）	自體脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 靜脈 輸注	每位患者4×108 個(gè)自體hAdMSC	部分情況有所改善	血液化學(xué)、HBV/HCV、血液學(xué)和尿液分析，并篩查了 HIV 和 VDRL。 獲得了肺功能測(cè)試、胸部 X 光、脊髓獨(dú)立性測(cè)量 (SCIM)、視覺模擬量表、運(yùn)動(dòng)電生理學(xué)檢查、脊髓磁共振成像、體感誘發(fā)電位（分別為 MEP 和 SEP）以及使用 ASIA 的神經(jīng)學(xué)檢查對(duì)于每個(gè)病人。	8例患者出現(xiàn)胸悶、胸痛、輕度發(fā)熱等19次不良事件。
牛等, 2016 [156]	I/II 期活躍期 1年	開放標(biāo)簽、自我對(duì)照、單中心前瞻性試驗(yàn) 30名患者（50至 85 歲）	hUC-MSCs 靜脈內(nèi)進(jìn)入肘正中靜脈	0.5×106hUC-MSCs/kg	不可用	不良反應(yīng)評(píng)價(jià) AD改善，如CIBIC、MMSE、ADL、NPI	不可用
Medipost 有限公司 [154]	第一階段 北美	開放標(biāo)簽、單組分配9名患者（50至 75歲）	人臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	劑量A——每個(gè)進(jìn)入點(diǎn)每5μL250,000個(gè)細(xì)胞，每個(gè)大腦300萬個(gè)細(xì)胞 劑量B——每個(gè)進(jìn)入點(diǎn)每5μL500,000個(gè)細(xì)胞，每個(gè)大腦 600萬個(gè)細(xì)胞	不可用	不良事件評(píng)估 ADAS-cog的變化	不可用
劉等人。[20]	NA階段 12 個(gè)月	開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、平行分配18歲及以上	骨髓干細(xì)胞 (BMSC)靜脈鼻內(nèi)局部近紅外光	14cc的BMSC部分1 cc的BMSC分?jǐn)?shù)14 cc的BMSC部分	不可用	MMSE 自閉癥譜系商數(shù)考試 (AQ) ADCS-ADL	不可用

六項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的各種細(xì)胞療法審查了所有使用的間充質(zhì)干細(xì)胞，它們來自不同的組織。這些臨床試驗(yàn)中使用的干細(xì)胞大多通過靜脈內(nèi)途徑給藥，而一項(xiàng)試驗(yàn)中的干細(xì)胞移植是通過手術(shù)切口進(jìn)行的。間充質(zhì)干細(xì)胞在許多研究中的廣泛使用是由于它們報(bào)告的生存力、安全性和有效性。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的機(jī)制

主要作用機(jī)制包括：

1.保護(hù)神經(jīng)元，修復(fù)腦損傷。

2.抑制營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)元突起數(shù)量，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，改善認(rèn)知障礙。

3.調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，調(diào)節(jié)促炎和抗炎生物標(biāo)志物的穩(wěn)態(tài)，改善疾病癥狀。

眾多實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，干細(xì)胞移植治療阿爾茲海默病時(shí)，不僅能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi)炎癥性環(huán)境，而且促進(jìn)神經(jīng)再生和突觸連接，可以有效改善病癥，具有廣闊應(yīng)用前景。

此外，盧等人還報(bào)道了干細(xì)胞治療對(duì)涉及神經(jīng)炎癥和周細(xì)胞的AD的影響。他們發(fā)現(xiàn)hNSC移植可以降低星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的密度，這表明抑制神經(jīng)炎癥可以改善認(rèn)知。Li等人顯示hNSC移植提高了NAA和GlU水平，降低了膽堿和肌醇水平，從而改善了神經(jīng)元活動(dòng)（圖1)。

結(jié)論

阿爾茨海默氏病每年影響全球數(shù)百萬人，并且正在成為越來越嚴(yán)重的健康負(fù)擔(dān)。盡管有多種AD治療方法可用，例如膽堿酯酶抑制劑、美金剛、NMDA受體拮抗劑和抗氧化劑，但它們的有效性很低。干細(xì)胞療法作為阿爾茨海默氏病的潛在治療方法引起了許多科學(xué)家的興趣。

近年來，對(duì)人類神經(jīng)干細(xì)胞的研究大大增加，展示了它們潛在的有益作用。多年來，已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床前研究來研究干細(xì)胞在AD中的有效性。干細(xì)胞治療嚙齒動(dòng)物AD模型的臨床前研究已成功表明它們可以改善認(rèn)知功能。

參考資料：

Chan HJ, Yanshree, Roy J, Tipoe GL, Fung ML, Lim LW. Therapeutic Potential of Human Stem Cell Implantation in Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2021 Sep 21;22(18):10151. doi: 10.3390/ijms221810151. PMID: 34576314; PMCID: PMC8471075.

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