系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種復雜的多系統自身免疫性疾病，傳統治療方法雖能緩解部分癥狀，但難以實現長期的多器官功能改善。近年來，干細胞治療作為一種新興的再生醫學手段，為SLE患者帶來了新的希望。

近年來，隨著再生醫學的發展，干細胞治療系統性紅斑狼瘡具有顯著的潛力和希望。這一顛覆性技術的背后仍存在關鍵問題：

那么，干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的短期效果能否轉化為長期穩定？是什么機制和原理讓干細胞治療系統性紅斑狼瘡短期成效轉化為長期穩固？如何評估干細胞治療系統性紅斑狼瘡患者的短期療效和長期療效？免疫排斥與個體化差異如何影響療效持續性？本文基于臨床試驗數據，深度解析干細胞治療系統性紅斑狼瘡從短期的疾病癥狀緩解到長期的多器官功能改善，為患者與醫療從業者提供科學決策依據。

干細胞治療系統性紅斑狼瘡的三大機制

1、免疫調節

• 調節免疫細胞功能：干細胞可以抑制 T 細胞、B 細胞的過度活化和增殖。例如間充質干細胞（MSCs）可通過分泌細胞因子如轉化生長因子 -β（TGF-β）、白細胞介素 -10（IL -10）等，誘導 T 細胞向調節性 T 細胞（Tregs）分化，Tregs 能抑制自身免疫反應，維持免疫耐受。同時，MSCs 還能直接作用于 B 細胞，抑制其產生自身抗體，減少免疫復合物的形成，從而減輕 SLE 患者的免疫損傷。
• 調節免疫微環境：SLE 患者體內存在異常的免疫微環境，干細胞能夠通過分泌多種生物活性分子來改善這種微環境。例如，MSCs 可以分泌趨化因子，吸引免疫細胞到炎癥部位，同時調節炎癥因子的分泌，使促炎因子和抗炎因子達到新的平衡，從而減輕炎癥反應。此外，干細胞還能調節樹突狀細胞的成熟和功能，影響抗原呈遞過程，進而調控免疫應答。

2、組織修復

• 分化為多種細胞類型：干細胞具有多向分化潛能，在特定條件下可分化為多種組織細胞，如內皮細胞、成纖維細胞等。在 SLE 患者中，由于自身免疫反應導致多個器官和組織受損，干細胞分化而來的細胞可以替代受損細胞，參與組織的修復和再生。例如，分化的內皮細胞可修復受損的血管內皮，改善組織的血液供應；分化的成纖維細胞有助于修復受損的結締組織。
• 分泌生長因子和細胞外基質：干細胞能分泌多種生長因子，如血管內皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子 -1（IGF -1）等，這些生長因子可以促進細胞的增殖、遷移和分化，加速組織修復。同時，干細胞還能合成和分泌細胞外基質成分，如膠原蛋白、纖連蛋白等，為組織修復提供支撐結構，促進受損組織的重塑。

3、抗炎作用：干細胞可以分泌一系列具有抗炎作用的細胞因子和生物活性物質，如 IL -10、TGF -β 等，這些物質能夠抑制炎癥介質的釋放，減輕炎癥反應對組織和器官的損傷。此外，干細胞還可以直接作用于炎癥細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞等，抑制其活性和炎癥因子的分泌，從而發揮抗炎作用，緩解 SLE 患者的炎癥癥狀。

干細胞通過“免疫調節-組織修復-抗炎”三位一體的協同機制，實現從短期癥狀緩解到長期恢復。

評估干細胞治療系統性紅斑狼瘡患者的短期療效和長期療效的標準是什么？

短期療效評估標準（1-12個月）

疾病活動度指標

• 系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI）：通過對患者的癥狀和實驗室檢查等多方面進行評分，包括發熱、皮膚黏膜損害、關節疼痛、血液系統異常、腎臟病變等項目。治療后 SLEDAI 評分較治療前明顯下降，提示疾病活動度得到控制，如評分下降≥4 分，通常認為疾病活動度有顯著改善。
• 臨床癥狀改善情況：觀察患者的關節疼痛、腫脹、皮疹、口腔潰瘍等癥狀是否減輕。例如，關節疼痛程度從重度減輕至輕度，或皮疹面積縮小、潰瘍愈合等，都是疾病改善的表現。

實驗室指標

• 自身抗體水平：檢測抗核抗體（ANA）、抗雙鏈 DNA 抗體、抗 Sm 抗體等自身抗體滴度。若治療后這些抗體滴度較治療前有所下降，說明病情得到一定控制。但需要注意的是，抗體滴度的變化可能相對滯后于臨床癥狀的改善。
• 補體水平：補體 C3、C4 水平在系統性紅斑狼瘡活動期通常會降低。治療后補體水平回升，接近或達到正常范圍，提示病情好轉，因為補體水平的恢復反映了機體免疫炎癥反應的減輕。
• 炎癥指標：如紅細胞沉降率（ESR）、C – 反應蛋白（CRP）等炎癥指標可反映體內炎癥程度。治療后 ESR、CRP 水平下降，表明炎癥活動度降低，提示干細胞治療在短期內對控制炎癥有一定效果。

長期療效評估標準（12個月以上）

疾病緩解情況

• 持續臨床緩解：患者在較長時間內（如 1 年以上）無明顯臨床癥狀，包括關節疼痛、皮疹、口腔潰瘍等癥狀消失，且不需要使用大劑量糖皮質激素或其他免疫抑制劑來維持病情穩定，可認為達到持續臨床緩解。
• 低疾病活動度：通過相關評分系統評估，患者疾病活動度處于較低水平，雖可能仍有輕微癥狀或實驗室指標異常，但對生活質量和器官功能影響較小，能夠維持相對正常的生活和工作狀態。

器官功能保護

• 腎臟功能：對于有狼瘡性腎炎的患者，長期觀察尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮等指標。若尿蛋白定量持續保持在較低水平（如 < 0.5g/24h），血肌酐、尿素氮穩定在正常范圍，說明腎臟功能得到有效保護，干細胞治療對腎臟病變的長期控制有積極作用。
• 血液系統功能：觀察血常規指標，如白細胞、紅細胞、血小板計數等維持在正常范圍，不再出現貧血、白細胞減少或血小板減少等情況，表明血液系統功能恢復并穩定，提示干細胞治療對血液系統的長期療效較好。
• 其他器官：對于有心臟、肺部、神經系統等受累的患者，通過相應的檢查如心臟超聲、肺功能檢查、神經功能評估等，觀察這些器官的功能是否保持穩定或有所改善，以評估干細胞治療對多器官功能的長期保護作用。

生活質量評估：采用生活質量量表，如 SF -36 健康調查量表等，從生理功能、心理功能、社會功能等多個維度評估患者的生活質量。長期來看，患者在身體活動能力、心理健康狀況、社會交往等方面較治療前有明顯改善，生活質量得到提高，也是評估干細胞治療長期療效的重要指標之一。

復發率：觀察患者在治療后的一段時間內（如 3 – 5 年）疾病的復發情況。復發率低說明干細胞治療能夠長期穩定地控制病情，維持疾病的緩解狀態，減少疾病的反復對患者身體和生活的影響。較低的復發率是評估干細胞治療長期療效的關鍵指標之一。

干細胞治療系統性紅斑狼瘡：如何實現從短期的疾病癥狀緩解到長期的多器官功能改善？

短期療效：疾病活動指標和臨床反應改善（1-12個月）

臨床案例一、

2019年5月2日，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院的研究人員在國際期刊《Stem Cell International》上發布了一篇《異基因間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡患者臨床療效的預后因素》的研究結果。^【1】

疾病活動指標：69 名患者中有 24 名在一個月內接受了第二次異基因 BM-/UC-MSC 注射，使用與第一次注射相同的異基因 MSC 來源和劑量，其中 9 名患者接受了異基因 BM-MSC 治療，15 名患者接受了異基因 UC-MSC 治療。移植后一年內，SLEDAI 評分隨時間推移顯著改善。隨訪 1、3、6 和 12 個月時的中位值分別為 9（4-20）、8（0-16）、6（0-18）和 5（0-18）。總體而言，40 例（58%）患者達到低疾病活動度 (LDA)，其中 34 例在 12 個月時維持 LDA，16 例（23.2%）患者達到臨床緩解。

臨床反應改善：年齡較大且基線時無關節痛/關節炎 的患者 LDA （低疾病活動度）發生率較高。所有基線時患有神經系統疾病的患者均達到了 LDA。

安全性評估：未發生嚴重不良事件。

結論：異基因 BM-/UC-MSC 可能對標準治療無效的活動性系統性紅斑狼瘡 (SLE) 患者有效，一年的隨訪中，患者的疾病活動指標和臨床反應改善，未發生嚴重不良事件，可以達到干細胞治療系統性紅斑狼瘡短期療效的目標。

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臨床案例二、

2012年2月1日，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院在國際期刊《Clinical Rheumatology》上發布了一篇《臍帶間充質干細胞異基因移植治療系統性紅斑狼瘡彌漫性肺泡出血》的研究結果。^【2】

實驗室指標改善：4 例患者的血紅蛋白在 UC-MSCT 后升高，并在 UC-MSCT 后 6 個月維持在正常水平。兩例基線時患有血小板減少癥的患者血小板水平上調。UC-MSCT 術后 1 個月血氧飽和度似乎恢復正常，胸部高分辨率 CT 掃描也證實了這一點。

肝功能改善：移植 6 個月后血清白蛋白升高至 3.5 g/dl

安全性評估：未發生嚴重不良事件。

結論：臍帶間充質干細胞移植可改善血氧飽和度以及血液學和血清學改變，6個月隨訪期間未發生嚴重不良事件。可以達到干細胞治療系統性紅斑狼瘡短期療效的目標。

長期療效：多器官功能和免疫學功能改善（12個月以上）

臨床案例三、

2018年3月1日，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院在國際期刊《Stem Cell Reports》上發布了一篇《耐藥性系統性紅斑狼瘡患者異基因間充質干細胞/基質細胞移植的長期隨訪研究》的研究結果。^【3】

疾病活動度改善：SLEDAI評分顯著下降，且在MSCT治療5年后仍維持在較低水平。在 5 年的隨訪中，22 名患者（22/81，27%）達到完全臨床緩解。另外 6 名患者（6/81，7%）達到部分臨床緩解，5 年總的完全和部分臨床緩解率為 34%。總共有 37 名患者在 5 年隨訪時達到臨床緩解，之后 9 名患者復發，5 年總復發率為 24%（9/37）。

肝功能改善：MSCT后血清白蛋白水平升高，與基線水平相比，在1、2、3、4和5年的隨訪中均具有統計學意義（p均 < 0.05，。MSCT后血清補體3顯著升高。

腎功能改善：MSCT 后，24 小時蛋白尿在 1、2、3、4 和 5 年的隨訪中均顯著下降。基線時分別有 35、33 和 30 例患者血清尿素氮、肌酐和尿酸異常。然而，MSCT 后這些指標均無明顯變化。

血液系統功能改善：外周白細胞計數在第1年、第2年、第3年、第4年和第5年隨訪中顯著升高。血紅蛋白水平升高，在第2年隨訪中差異具有統計學意義。此外，MSCT檢查后外周血血小板計數升高，在第2年、第3年和第5年隨訪中差異具有統計學意義。

生存率：13例患者在第5年內死亡，另2例患者分別在第6年和第7年死亡，5年生存率為84.0%。

結論：異基因間充質干細胞移植治療后，5年隨訪中SLE患者，獲得長期臨床緩解，多器官功能改善。可以達到干細胞治療系統性紅斑狼瘡長期療效的目標。

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臨床案例四、

2024年5月22日，APHP-圣路易斯醫院在國際期刊《Cell Therapy》上發布了一篇《同種異體臍帶間充質基質細胞 MSC(UC) 治療系統性紅斑狼瘡 (SLE)：I-II 期概念驗證臨床研究的安全性和早期臨床/生物學結果》的研究結果。^【4】

試單次靜脈注射同種異體臍帶來源（UC）MSC治療重度SLE的安全性和初步療效。

臨床癥狀改善：8名患者中有7名在第3個月時顯示出臨床狀況的改善，這種改善持續超過一年。特別是在第12個月時，有1名患者達到了主要臨床反應標準，另外還有2次部分臨床反應。此外，一名患者在第3個月時產生了針對供體特異性HLA抗體的新發免疫反應。

免疫學變化：盡管循環中的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞（NK）和單核細胞未見顯著變化，但在第1個月時，調節性B細胞亞群（即CD24高表達CD38高表達過渡型和CD27陽性CD38陰性/低表達CD24高表達記憶型B細胞）的比例出現了顯著且暫時性的增加。

安全性評估：在輸注后的前10天內，沒有觀察到與治療相關的嚴重不良事件（SAE），但記錄了3次輸液相關不良事件（AE），其中包括2次1級和1次2級反應。隨訪期內（平均12.4個月，范圍9.6至13個月），除了1例復發外，未發現由治療引起的嚴重不良反應；

結論：單次輸注臍帶間充質干細胞對8例重度SLE患者是安全的，患者的臨床癥狀有所改善，可以達到干細胞治療系統性紅斑狼瘡長期療效的目標。

哪些因素影響干細胞治療系統性紅斑狼瘡的療效？

患者自身因素

• 病情嚴重程度：一般來說，病情較輕、病程較短的患者，干細胞治療效果相對較好。例如，早期僅出現皮膚黏膜癥狀、關節疼痛，而無重要器官受累的患者，干細胞治療后癥狀改善可能更明顯。相反，病情嚴重，如已出現嚴重的狼瘡性腎炎、血液系統損害或神經精神系統受累的患者，治療難度較大，療效可能受到一定影響。
• 個體差異：不同患者的身體狀況、免疫狀態以及對干細胞治療的反應存在差異。年齡較小、身體狀況較好、免疫功能相對穩定的患者，可能對干細胞治療的耐受性和反應性更好，更有利于干細胞在體內發揮作用。此外，患者的遺傳背景也可能影響治療效果，某些基因多態性可能與干細胞的歸巢、分化及免疫調節功能相關。
• 合并癥：患者若同時合并有其他慢性疾病，如糖尿病、高血壓、感染等，可能會影響干細胞治療的療效。例如，糖尿病患者的血糖控制不佳，可能影響干細胞的存活和增殖；合并感染時，機體的炎癥狀態會干擾干細胞的免疫調節作用，增加治療的復雜性和風險。

干細胞相關因素

• 干細胞類型：不同類型的干細胞具有不同的特性和功能，其治療效果也有所差異。目前用于治療系統性紅斑狼瘡的干細胞主要有間充質干細胞、造血干細胞等。間充質干細胞具有較強的免疫調節和組織修復能力，來源相對廣泛，免疫原性低；造血干細胞則主要用于重建免疫系統。研究表明，間充質干細胞在改善癥狀、調節免疫方面有較好效果，而造血干細胞在一些嚴重病例中可能更有助于從根本上糾正免疫系統異常，但具體療效還需根據患者個體情況而定。
• 干細胞來源：干細胞可來源于自體或異體。自體干細胞不存在免疫排斥問題，安全性較高，但可能存在數量有限、質量因患者自身疾病影響而下降等問題。異體干細胞來源相對豐富，但需要進行嚴格的配型和免疫抑制處理，以降低免疫排斥反應的風險。通常情況下，自體干細胞治療的免疫兼容性更好，但異體干細胞若能成功匹配并有效抑制免疫排斥，也可取得良好療效。
• 干細胞制備與質量：干細胞的制備過程需嚴格遵循規范和標準，包括采集、分離、培養、擴增等環節。如果操作不當，可能導致干細胞的活性、純度、數量等受到影響，進而影響治療效果。例如，培養過程中污染了微生物，或者干細胞在體外培養時間過長導致其生物學特性發生改變，都可能降低干細胞的治療作用。高質量的干細胞制劑應具備高活性、高純度、穩定的生物學特性以及良好的安全性。

治療方案相關因素

• 干細胞輸注方式：干細胞的輸注方式有多種，如靜脈輸注、局部注射等。不同的輸注方式可能影響干細胞在體內的分布和歸巢效果。靜脈輸注操作簡便，可使干細胞廣泛分布于全身，但可能存在肺部截留等問題；局部注射可使干細胞直接到達病變部位，但對于全身性疾病如系統性紅斑狼瘡，可能無法全面發揮作用。目前多采用靜脈輸注結合局部注射的方式，以提高干細胞在病變組織的富集程度，增強治療效果。
• 治療時機：選擇合適的治療時機對療效至關重要。一般來說，在疾病早期，病情尚未嚴重惡化，器官功能損害較輕時進行干細胞治療，更有利于干細胞發揮修復和免疫調節作用，阻止病情進展。若疾病已發展到晚期，器官功能嚴重受損，干細胞治療雖然仍可能有一定效果，但可能難以完全逆轉已造成的損害。
• 治療劑量與療程：干細胞的治療劑量和療程需要根據患者的具體情況進行個體化調整。劑量過低可能無法達到有效的治療效果，劑量過高則可能增加不良反應的發生風險。通常需要通過臨床試驗和經驗積累來確定最佳的治療劑量和療程。一般而言，多次小劑量輸注可能比單次大劑量輸注更有利于干細胞在體內發揮作用，且安全性更高。同時，根據患者的病情變化和治療反應，適時調整治療方案，有助于提高治療效果。

其他因素

• 術后護理與康復：干細胞治療后，患者需要進行適當的護理和康復措施。包括休息、飲食調整、避免感染等。良好的術后護理有助于患者身體恢復，為干細胞在體內發揮作用創造有利條件。例如，保持充足的睡眠、均衡的飲食，可提高患者的身體免疫力；避免感染可減少炎癥反應對干細胞治療效果的干擾。
• 心理因素：患者的心理狀態對治療效果也有一定影響。長期患病可能導致患者出現焦慮、抑郁等不良情緒，這些負面情緒會影響患者的神經內分泌系統和免疫系統，進而影響治療效果。因此，關注患者的心理健康，給予心理支持和疏導，幫助患者保持積極樂觀的心態，有利于提高干細胞治療的療效。

總結

綜上所述，干細胞不僅快速緩解皮疹、關節疼痛、蛋白尿等短期癥狀，更能深度干預疾病進程，實現多器官功能的長期改善。未來，隨著臍帶間充質干細胞注射液等新藥研發，以及炎癥微環境聯合自噬激活等增效策略的應用，干細胞治療將突破傳統療法的局限，推動SLE從“控制癥狀”邁向“功能重建”的新紀元。

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參考資料：

1、Prognostic factors for clinical efficacy of allogeneic mesenchymal stem cells in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2019/7061408

2、Shi, D., Wang, D., Li, X., et al. Allogeneic transplantation of umbilical cord mesenchymal stem cells for the treatment of diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Clinical Rheumatology 31 , 841–846 (2012). https://doi.org/10.1007/s10067-012-1943-2

3、Wang D, Zhang H, Liang J, Wang H, Hua B, Feng X, Gilkeson GS, Farge D, Shi S, Sun L. A Long-Term Follow-Up Study of Allogeneic Mesenchymal Stem/Stromal Cell Transplantation in Patients with Drug-Resistant Systemic Lupus Erythematosus. Stem Cell Reports. 2018 Mar 13;10(3):933-941. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.01.029. Epub 2018 Mar 1. PMID: 29478901; PMCID: PMC5918528.

4、ALLOGENEIC UMBILICAL-CORD DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELLS MSC(UC) AS TREATMENT FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE): SAFETY AND EARLY CLINICAL/BIOLOGICAL RESULTS FROM A PHASE I-II PROOF-OF-CONCEPT CLINICAL STUDYFarge, https://www.isct-cytotherapy.org/article/S1465-3249(24)00164-6/abstract

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