《前沿》子刊：干細(xì)胞移植治療1型糖尿病：從胰島素替代到β細(xì)胞替代

1型糖尿病 (T1DM) 是一種自身免疫性疾病，它攻擊胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致與胰島炎相關(guān)的胰島β細(xì)胞遭到破壞。胰島β細(xì)胞移植已被證明是T1DM的治療措施。然而，全球糖尿病患者人數(shù)呈對數(shù)增長、供體供應(yīng)有限以及終生免疫抑制的需求限制了β細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用。已經(jīng)采取了許多治療方法來尋找β細(xì)胞的替代品，其中干細(xì)胞移植是最有希望的替代品之一。

2022年，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院在《frontiersin》醫(yī)學(xué)雜志子刊《Frontiers in Endocrinology》上發(fā)布了一篇《干細(xì)胞移植治療1型糖尿病：從胰島素替代到β細(xì)胞替代》的綜述，該綜述表示在最近的研究中，干細(xì)胞通過重建免疫耐受性和保留胰島β細(xì)胞功能已證明具有治療1型糖尿病的潛在功效。cGMP級干細(xì)胞產(chǎn)品已用于人體臨床試驗，表明干細(xì)胞移植對1型糖尿病有益，無明顯不良反應(yīng)。

為了通過干細(xì)胞移植更好地緩解T1DM，在這項工作中，研究人員解釋了干細(xì)胞移植的進(jìn)展，例如間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)、人胚胎干細(xì)胞 (hESCs) 和骨髓造血干細(xì)胞 (BM-HSCs) ) 恢復(fù)免疫耐受性和保留T1DM的胰島β細(xì)胞功能。這篇綜述文章提供了干細(xì)胞治療在T1DM治療中臨床應(yīng)用的證據(jù)。

干細(xì)胞移植治療1型糖尿病：從胰島素替代到β細(xì)胞替代

近年來，骨髓造血干細(xì)胞 (BM-HSCs) 恢復(fù)免疫耐受性和保留T1DM的胰島β細(xì)胞功能。這篇綜述文章提供了干細(xì)胞治療在T1DM治療中臨床應(yīng)用的證據(jù)。近年來，骨髓造血干細(xì)胞 (BM-HSCs) 恢復(fù)免疫耐受性和保留T1DM的胰島β細(xì)胞功能。這篇綜述文章提供了干細(xì)胞治療1型糖尿病中臨床應(yīng)用的證據(jù)。

1型糖尿病胰島素替代和β細(xì)胞替代的難點

目前，T1DM的治療和預(yù)防選擇有限，主要是通過胰島素替代療法。T1DM無法治愈；患者必須終生依靠外源性胰島素注射來維持血糖控制。Lente和NPH胰島素是過去治療T1DM唯一有效的方法。

胰島素替代優(yōu)點：一些隨機對照試驗證明，人工胰腺系統(tǒng)可以通過基于傳感器葡萄糖水平的劑量算法自動輸送外源性胰島素來有效調(diào)節(jié)血糖指數(shù)。可以更好地控制1型糖尿病患者的血糖和血糖大幅波動。

胰島素替代缺點：胰島素替代療法只能補充缺失的胰島素，不能從根本上恢復(fù)胰腺的功能。很難預(yù)防一系列并發(fā)癥的發(fā)生，包括微血管、大血管和神經(jīng)病變并發(fā)癥。

β細(xì)胞替代也已被證明是T1DM的一種治療措施，這可以通過選擇性候選者的胰腺或胰島移植來實現(xiàn)。胰腺移植具有重建生理調(diào)節(jié)胰島素產(chǎn)生的潛力，明顯降低了低血糖無意識的風(fēng)險，并最終降低了嚴(yán)重低血糖并發(fā)癥導(dǎo)致的長期死亡風(fēng)險。自2000年以來，通過肝內(nèi)離體胰島移植替代β細(xì)胞已被證明是有效的，表明胰島移植也是治療 T1DM 的重要選擇。

與人工胰腺系統(tǒng)相比，胰島移植和胰腺移植是緩解T1DM患者長期未意識到脆性T1DM等低血糖事件癥狀的較好選擇。T1DM患者可通過改善血糖水平控制和恢復(fù)對低血糖的意識來緩解臨床癥狀，從而預(yù)防與糖尿病相關(guān)的多種危及生命的并發(fā)癥，如糖尿病足、微血管和大血管疾病、腎衰竭、神經(jīng)損傷和失明。在胰腺或胰島移植過程中，自身免疫和同種免疫系統(tǒng)仍然是增加移植風(fēng)險的主要威脅。

接受細(xì)胞替代療法治療的患者需要免疫抑制藥物作為終生治療，并且在許多情況下，這些藥物會導(dǎo)致毒性和副作用，使得這種治療策略的采用僅限于最嚴(yán)重的疾病病例，從而抑制了廣泛采用T1DM中的胰腺或胰島移植治療。

雖然人工胰腺系統(tǒng)和胰島移植可以使T1DM患者的血糖控制正常化和改善，但由于人工胰腺系統(tǒng)和胰腺移植的不足，其應(yīng)用仍然受到限制。為了解決這個問題，干細(xì)胞移植是一種很有前途的T1DM患者的新策略。

干細(xì)胞治療1型糖尿病有很多優(yōu)勢

首先，與胰島相比，干細(xì)胞如骨髓源性干細(xì)胞（MSCs）可以很容易地從骨髓、臍帶血、脂肪組織等中獲得。和胰腺；

其次，多能干細(xì)胞可以分化為β細(xì)胞，增加胰島素的分泌；

第三，干細(xì)胞可以通過抑制T細(xì)胞增殖和減少炎癥反應(yīng)來調(diào)節(jié)免疫組效應(yīng)，可以保護β細(xì)胞免受自身免疫攻擊；最后，干細(xì)胞可以通過旁分泌作用分泌細(xì)胞因子，增強細(xì)胞的抗氧化和增殖能力，有助于提高β細(xì)胞的存活率。

有哪些干細(xì)胞用來移植治療1型糖尿病

干細(xì)胞是能夠自我更新的未分化細(xì)胞，幾乎可以產(chǎn)生任何組織或器官。干細(xì)胞可根據(jù)其來源分為四大類：成體干細(xì)胞 (ASC)、胎兒干細(xì)胞 (FSC)、胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)。

iPSC和ESC是多能干細(xì)胞 (PSC)，而ASC是單能或寡能干細(xì)胞。PSCs，例如人類誘導(dǎo)的PSCs (iPSCs) 和人類胚胎干細(xì)胞 (ESCs)，在非常早期的發(fā)育階段提供了可重復(fù)的人類細(xì)胞來源，并有可能在成人體內(nèi)形成任何細(xì)胞類型。iPSCs、人臍血衍生的多能干細(xì)胞 (CB-SCs)、造血干細(xì)胞 (HSCs) 和MSCs被用于通過胰島保護和再生來保存β細(xì)胞，干細(xì)胞的另一個強大功能是能力通過重塑免疫反應(yīng)以及通過抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞功能來重建對β細(xì)胞的外周耐受性 。

一般來說，干細(xì)胞可以通過分化成β細(xì)胞樣器官的能力來增加胰島的質(zhì)量，并通過TGF-β和炎癥通路抑制T細(xì)胞和Th1細(xì)胞的免疫反應(yīng)來重建免疫耐受性。由于T1DM是一種通過激活免疫細(xì)胞攻擊和破壞胰腺β細(xì)胞的自身免疫性疾病，因此在使用干細(xì)胞療法治療T1DM時應(yīng)考慮干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性及其分化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞的潛在能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的作用機制

間充質(zhì)干細(xì)胞是用于T1DM細(xì)胞療法的最佳候選細(xì)胞之一。MSCs是成纖維細(xì)胞樣、多能基質(zhì)、非造血細(xì)胞，可以很容易地從各種組織中獲取，包括脂肪組織、骨髓和臍帶血。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來保護β細(xì)胞，增加胰島素分泌，降低T1DM患者的血糖。MSCs在消除自身免疫性疾病中的應(yīng)用已在動物模型中得到充分證明，MSCs對免疫細(xì)胞具有廣泛的調(diào)節(jié)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的胰島保護與再生能力

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過分化為β細(xì)胞樣細(xì)胞來增加胰島的質(zhì)量和β細(xì)胞的存活率。MSCs迅速經(jīng)歷中胚層譜系分化為β細(xì)胞樣細(xì)胞，并在體外成功嘗試將MSCs轉(zhuǎn)分化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，其中胰腺和十二指腸同源框 1 (PDX-1) 是存在于間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的臨床試驗

間充質(zhì)干細(xì)胞已用于人體臨床試驗，表明干細(xì)胞移植對1型糖尿病具有有益作用。在一項開放標(biāo)簽、非隨機、平行武裝的前瞻性研究中。

Lu等人。招募了53名參與者，包括33名成人發(fā)病（≥18歲）和20名青少年發(fā)病的T1DM（ChiCTR2100045434）。結(jié)果顯示，在12個月的隨訪中，新診斷的T1DM患者靜脈注射同種異體UC-MSCs 是安全的，與診斷后第一年的單獨標(biāo)準(zhǔn)治療相比，這可能導(dǎo)致更好的胰島β細(xì)胞保護。蔡等人證明移植UC-MSCs是安全的，并且與已確診的T1DM患者代謝指標(biāo)的適度改善相關(guān)（NCT01374854）。

造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的臨床試驗

達(dá)迪奧等人。在三項獨立臨床試驗中招募了65名新診斷的T1DM患者，其中移植HSC的患者在治療后 6 個月的C肽水平與基線相比有所提高，并且在剩余的隨訪期內(nèi)免疫系統(tǒng)總體穩(wěn)定。顧等人進(jìn)行了一項平行分配、II 期前瞻性、非隨機試驗，其中20名患者僅接受胰島素注射治療，20名患者接受自體造血干細(xì)胞治療 (AHSCT)。結(jié)果表明，AHSCT通過增加C肽濃度和誘導(dǎo)胰島素獨立性對新發(fā)T1DM患者有益，并且與傳統(tǒng)強化胰島素治療相比，AHSCT的安全性和良好耐受性也得到了證明。

胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植治療1型糖尿病

ESCs和iPSCs是通過分化使胰島β細(xì)胞和免疫細(xì)胞再生的PSC，有助于增加β細(xì)胞的質(zhì)量。

胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞胰島保護和再生能力

T1DM中胚胎干細(xì)胞或iPSCs的移植可再生胰島β細(xì)胞，并通過分化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞（IPCs）、胰腺祖細(xì)胞、胰島類器官和種間胰腺嵌合體增加β細(xì)胞質(zhì)量，有利于T1DM的治療。

胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力

哈克等人表征了自身抗原特異性天然存在的Treg樣iPSC-Tregs，并證明卵清蛋白（OVA）特異性iPSC-Tregs的過繼轉(zhuǎn)移極大地抑制了小鼠模型中的自身免疫，從而防止β細(xì)胞被破壞。

此外，干細(xì)胞已用于人體臨床試驗，表明干細(xì)胞移植對T1DM具有有益作用，無明顯不良反應(yīng)（表1）。最近，一種用于治療T1DM的同種異體、基因編輯、免疫規(guī)避、干細(xì)胞衍生療法在加拿大獲得臨床試驗申請 (CTA) 批準(zhǔn)（CRISPR Therapeutics 和 ViaCyte, Inc. 開始第一個基因的臨床試驗-編輯的用于治療T1DM的細(xì)胞替代療法，于2021年11月16日檢索）。這種CRISPR療法提供了新的β細(xì)胞替代療法，以解決未滿足的 T1DM需求。所有這些努力旨在更好地促進(jìn)干細(xì)胞的有效性，這被證明是治療T1DM的一種更可行的選擇，從而減輕患者的痛苦。

結(jié)束語

在最近的研究中，干細(xì)胞療法已證明其自身是一種快速擴展且可能無限的β細(xì)胞來源，可通過重建免疫耐受性和分化為胰島β細(xì)胞簇來治愈T1DM。由于免疫抑制影響干細(xì)胞移植的效果，移植前干細(xì)胞干預(yù)有助于保護β細(xì)胞并重塑免疫反應(yīng)。

然而，一些挑戰(zhàn)，例如用于保護β細(xì)胞功能的自體和同種異體干細(xì)胞的倫理問題，仍然需要解決。雖然對干細(xì)胞來源的β細(xì)胞替代的研究逐年增加，但未來我們必須在干細(xì)胞移植的干預(yù)上做出更多努力，這有助于通過β細(xì)胞替代實現(xiàn)T1DM的緩解。

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參考資料：Front. Endocrinol., 18 March 2022，Sec. Cellular Endocrinology
https://doi.org/10.3389/fendo.2022.859638