間充質(zhì)干細(xì)胞起源：在1960年代，F(xiàn)riedenstein等人確定了在體外形成克隆集落的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞群（CFU-F，集落形成單位-成纖維細(xì)胞）。Friedenstein?的觀察發(fā)現(xiàn)了一種特定類型的細(xì)胞，目前稱為間充質(zhì)干細(xì)胞?(MSC)。MSC是原代的、非特化的、非造血的、可塑性貼壁細(xì)胞，具有巨大的增殖潛力以及自我更新和分化的能力。

2006年，國際細(xì)胞治療學(xué)會?(ISCT)?提出了定義人類多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的基本標(biāo)準(zhǔn)，后來其名稱演變?yōu)镸SC。除了它們在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下的塑料粘附特性和三系分化成成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的能力外，>95%的MSCs群體對三種特異性表面標(biāo)記呈陽性——CD73?(SH3/4)、CD90?(Thy-1)?),?和CD105?(SH2)——并且不表達(dá)CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79a、CD19或主要組織相容性復(fù)合體?(MHC)?II類。

間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)有哪些？

目前，正在研究干細(xì)胞在治療許多無法治愈的疾病中的潛在廣泛用途。如今，現(xiàn)代治療策略愿意使用來自不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。

研究人員越來越意識到間充質(zhì)干細(xì)胞的性質(zhì)及其使用的新可能性。由于它們的特性，尤其是它們自我再生、分化成多個細(xì)胞譜系和參與免疫調(diào)節(jié)的能力，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為開發(fā)現(xiàn)代有效的未來治療策略的有前途的工具。間充質(zhì)干細(xì)胞的巨大潛力和可用性允許它們在治療許多不治之癥方面的各種臨床應(yīng)用。除了它們的許多優(yōu)點(diǎn)和益處之外，關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的使用仍然存在一些問題。間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制是什么？他們?nèi)绾蔚竭_(dá)目的地？間充質(zhì)干細(xì)胞臨床使用安全嗎？這些是當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞被視為治療工具時出現(xiàn)的主要問題。

間充質(zhì)干細(xì)胞的來源

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells,MSC）是具有自我更新能力，并具備多種分化潛能的多能干細(xì)胞，它可以分化為多種類型的細(xì)胞。

同時，其容易從多種組織獲取和分離，如：骨髓、脂肪組織、牙髓及牙周膜、真皮、關(guān)節(jié)滑膜等；在體內(nèi)和體外的特定誘導(dǎo)條件下——分化為：脂肪、骨骼、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝臟、心肌、內(nèi)皮、甚至血液等多種組織細(xì)胞。

說白了，間充質(zhì)干細(xì)胞就好比“孫悟空身上的毛”般千變?nèi)f化。并且只要有血管的地方就有間充質(zhì)，它附著于毛細(xì)血管保護(hù)皮膚，同時增加皮膚免疫功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞有“隨心而變”的特點(diǎn)——包括易于獲取、體外增殖快、凍存后活性損失小、低免疫原性和無毒副作用。多年來，間充質(zhì)干細(xì)胞被廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療性研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞獨(dú)特優(yōu)勢——成為細(xì)胞治療的主要參與者

• 1.臍帶中的間充質(zhì)干細(xì)胞更原始，有更強(qiáng)的增殖分化能力。
• 2.間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為各種類型的功能細(xì)胞，用于治療多種疾病，不產(chǎn)生腫瘤。
• 3.間充質(zhì)干細(xì)胞潛伏性病毒和病原微生物的感染及傳播率較低。
• 4.采集對產(chǎn)婦及新生兒無任何危害損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞易于保存和運(yùn)輸，倫理爭議少。
• 5.間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，使用時無需嚴(yán)格配型，適用于家族三代以內(nèi)親屬。

目前，許多研究集中在MSCs在細(xì)胞治療中的應(yīng)用。MSC被用作治療關(guān)節(jié)退行性變化以及重建骨骼和軟骨的工具，并用于整形外科、美容醫(yī)學(xué)、心血管疾病、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、細(xì)胞移植以及受損肌肉骨骼組織的修復(fù)。由于這些細(xì)胞的特殊性質(zhì)，例如它們的快速增殖、高分化能力和遷移到損傷部位的能力，正在測試新的臨床應(yīng)用。

BM-MSC是臨床環(huán)境中最常用的。

BM-MSC也首先被美國食品和藥物管理局注冊為一種名為“Prochymal”的抗移植物抗宿主病藥物。

最新盤點(diǎn)｜那些全球已上市的干細(xì)胞藥物，你知道幾個？

成人間充質(zhì)干細(xì)胞 (Prochymal?) 在治療患有嚴(yán)重難治性急性移植物抗宿主病的兒科患者中的療效和安全性

2017年，“Alofisel”被歐洲藥品管理局注冊用于治療復(fù)雜性肛周瘺管。該藥物基于擴(kuò)增的脂肪干細(xì)胞。

在這兩種情況下，藥物都是同種異體的，這提供了其他自體產(chǎn)品的強(qiáng)大優(yōu)勢，因?yàn)榭梢栽诎l(fā)布前對安全性和效力進(jìn)行詳細(xì)測試。如今，其他來源的MSC也用于臨床治療。

波蘭克拉科夫雅蓋隆大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟血管疾病系使用沃頓果凍分離的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性心肌梗死患者，顯示了該療法的安全性和可行性。

目前，我們正在進(jìn)行以WJ-MSCs為基礎(chǔ)的產(chǎn)品“CardioCell”在三個適應(yīng)癥中的II/III期隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)：急性心肌梗死（AMI-Study，EudraCT Number：2016-004662） -25）、慢性缺血性心力衰竭（CIHF-Study，EudraCT編號：2016-004683-19）和非選擇性嚴(yán)重肢體缺血（NO CLI-Study，EudraCT編號：2016-004684-40）。

然而，應(yīng)該指出的是，盡管我們對它們的體外特性有很多了解，但我們對MSCs的體內(nèi)行為知之甚少。由于它們具有區(qū)分能力，它們可以直接起作用，也可以通過產(chǎn)生和分泌許多增強(qiáng)受損組織內(nèi)源性再生潛力的因子間接起作用。

干細(xì)胞治療的新方法是使用細(xì)胞外囊泡 (EV)，它可以用作MSC的替代品。EV作為治療載體具有旁分泌作用，無需細(xì)胞直接參與。它們從干細(xì)胞中釋放出來，并向目標(biāo)位點(diǎn)提供許多成分，例如 mRNA、DNA和蛋白質(zhì)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和歸巢

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果取決于它們到達(dá)受傷部位的能力，這是由于它們能夠遷移、粘附和移植到目標(biāo)組織中。有幾個因素會影響?MSCs歸巢的治療效果。其中，培養(yǎng)條件、傳代數(shù)、供體年齡、分娩方式和宿主接受性起著重要作用。已經(jīng)表明，與體外培養(yǎng)的細(xì)胞相比，新鮮分離的細(xì)胞具有更高的植入效率，這可能是細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件中經(jīng)歷的老化/分化過程的結(jié)果。培養(yǎng)條件對歸巢能力也有重大影響，因?yàn)樗鼈兛梢孕薷膮⑴c此過程的表面標(biāo)記的表達(dá)。例如，趨化因子受體CXCR4參與MSC的遷移。

細(xì)胞療法的功效在很大程度上取決于遞送方法。

最常用的間充質(zhì)干細(xì)胞給藥方法是靜脈輸注。然而，在細(xì)胞到達(dá)它們的目標(biāo)之前，大多數(shù)細(xì)胞被困在各種器官的毛細(xì)血管中，尤其是在肺部。這種磨損可以解釋為MSC是相對較大的細(xì)胞并表達(dá)各種粘附分子。盡管MSCs可以被困在肺部，但大量證據(jù)表明它們能夠歸巢到受傷的組織。有趣的是，最近的數(shù)據(jù)還表明，盡管存在與靜脈內(nèi)輸注相關(guān)的問題，但這種途徑的療效與其他MSC遞送方式相似。

在某些情況下，動脈內(nèi)注射似乎是一種更有效的途徑。已經(jīng)表明，與通過股靜脈給藥相比，通過頸內(nèi)動脈遞送MSCs更有效地促進(jìn)了它們的遷移和歸巢到受傷的大腦中。與這種遞送途徑相關(guān)的風(fēng)險包括可能在微血管中出現(xiàn)的閉塞。當(dāng)MSC被直接輸送到受損區(qū)域附近的心臟時，到達(dá)梗塞周圍區(qū)域的細(xì)胞數(shù)量要高得多。

正如已經(jīng)提到的，有效的間充質(zhì)干細(xì)胞的治療的必要條件是細(xì)胞到達(dá)損傷部位并回到受影響的組織。毫無疑問，特定受體和粘附分子以及與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用在這種遷移和歸巢中起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞粘附蛋白在質(zhì)膜中表達(dá)，例如整合素，其參與細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白 (EMC) 的粘附，例如膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白。體內(nèi)研究表明，MSC表現(xiàn)出趨化特性，并且在靜脈注射后能夠附著于內(nèi)皮細(xì)胞并在內(nèi)皮細(xì)胞之間向受損組織遷移，以響應(yīng)在炎癥條件下上調(diào)的因子。然而，它們的跨內(nèi)皮遷移 (TEM)、滲出以及歸巢到損傷和炎癥部位的詳細(xì)機(jī)制尚未得到詳細(xì)解釋。據(jù)推測，這種機(jī)制可能類似于白細(xì)胞的機(jī)制（圖2) 但在不同粘附分子的參與下進(jìn)行。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫學(xué)特性

人們普遍認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞不顯示免疫原性，因此可以將它們移植到同種異體宿主而不需要免疫抑制。它們的作用機(jī)制基于它們的免疫調(diào)節(jié)特性和免疫抑制活性。它們能夠抑制免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的增殖和激活。

動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞能有效治療多種免疫疾病。間充質(zhì)干細(xì)胞的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，間充質(zhì)干細(xì)胞能抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的過度免疫反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性

迄今為止，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究來調(diào)查間充質(zhì)干細(xì)胞的療法的安全性。臨床試驗(yàn)表明，體外培養(yǎng)的人類間充質(zhì)干細(xì)胞不易受到不良變化的影響。

2012年，加拿大渥太華大學(xué)麻醉學(xué)系使用BM-MSC的臨床試驗(yàn)。在對36項(xiàng)研究進(jìn)行全面分析后，他們發(fā)現(xiàn)MSCs的使用與致瘤潛力之間沒有關(guān)系，并且沒有報告該療法的嚴(yán)重副作用。

Karussis等人還研究了MSCs治療的安全性和影響。多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥患者。在34名接受檢查的患者中，在一項(xiàng)持續(xù)25個月的研究中，沒有觀察到治療引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

此外，移植后1年對20名患者進(jìn)行了檢查，MRI結(jié)果未顯示任何令人不安的變化。然而，將需要更多關(guān)于使用MSCs療法的安全性的長期研究和觀察。

間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)勢點(diǎn)

目前，有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞的治療方法已經(jīng)研究了數(shù)十年，許多臨床研究已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中。與其他干細(xì)胞相比，MSC在具有多項(xiàng)分化潛能的同時，幾乎沒有成瘤性和致瘤性；也不存在倫理問題，因?yàn)樗菀讖亩喾N組織獲取分離，如：骨髓、脂肪組織，臍帶等。

結(jié)束語：間充質(zhì)干細(xì)胞無疑是治療許多疾病的巨大希望。由于它們的獨(dú)特特性，例如易于分離和培養(yǎng)、在許多組織中的可用性、它們的免疫調(diào)節(jié)特性以及它們的使用不會引起倫理問題，因此它們比胚胎干細(xì)胞具有很大的優(yōu)勢。我們相信它們可以用于自體和同種異體移植。盡管有大量的體外和體內(nèi)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞遷移和歸巢的機(jī)制需要進(jìn)一步詳細(xì)研究。毫無疑問，這些細(xì)胞可以遷移并回到受損組織。

未來需要長期研究和觀察來研究間充質(zhì)干細(xì)胞療法的長期影響，包括負(fù)面影響。根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞的同種異體臨床應(yīng)用似乎是再生醫(yī)學(xué)中有前途的工具。

參考資料：Karussis?D,?Karageorgiou?C,?Vaknin-Dembinsky?A,?Gowda-Kurkalli?B,?Gomori?JM,?Kassis?I,?Bulte?JW,?Petrou?P,?Ben-Hur?T,?Abramsky?O,?Slavin?S.?Safety?and?immunological?effects?of?mesenchymal?stem?cell?transplantation?in?patients?with?multiple?sclerosis?and?amyotrophic?lateral?sclerosis.?Arch?Neurol.?2010?Oct;67(10):1187-94.?doi:?10.1001/archneurol.2010.248.?PMID:?20937945;?PMCID:?PMC3036569