帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一種以震顫、肌肉僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩為核心癥狀的神經(jīng)退行性疾病，而患者最深的噩夢莫過于“開關(guān)現(xiàn)象”——藥物有效時(shí)（“開”期）能自如行動(dòng)，藥效消失時(shí)（“關(guān)”期）卻突然僵硬如鐵，連一杯水都端不穩(wěn)。

傳統(tǒng)藥物如左旋多巴雖能暫時(shí)緩解癥狀，卻無法阻止神經(jīng)元持續(xù)退化，更無法根治這種令人窒息的波動(dòng)。如今，干細(xì)胞療法憑借其重建受損神經(jīng)回路的潛力，正為這場與“開關(guān)現(xiàn)象”的持久戰(zhàn)帶來突破性希望，成為醫(yī)學(xué)界聚焦的希望之光。

本文綜述了干細(xì)胞療法在修復(fù)多巴胺神經(jīng)元與改善腦內(nèi)微環(huán)境方面的原理，并匯聚了若干重要臨床證據(jù)，展示了多種干細(xì)胞移植移植在改善“開”“關(guān)”期、運(yùn)動(dòng)評(píng)分與生活質(zhì)量等方面的臨床成果。

“開關(guān)現(xiàn)象”能解決？干細(xì)胞療法為帕金森病治療帶來新希望

什么是帕金森病患者的“開關(guān)現(xiàn)象”？

帕金森病人的開關(guān)現(xiàn)象（On-Off Phenomenon），是指長期藥物治療后出現(xiàn)的藥效波動(dòng)現(xiàn)象。

起初，那顆小小的藥片像神奇的鑰匙，能輕松打開身體的枷鎖，讓我們恢復(fù)行動(dòng)自如；但不知從何時(shí)起，這把鑰匙變得不再那么靈光，藥效的到來和消失變得難以預(yù)測，時(shí)而“電力十足”，時(shí)而又突然“斷電”。

這種令人困惑的藥效波動(dòng)，在醫(yī)學(xué)上被稱為“運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥”，其中最典型的就是我們常說的“開關(guān)現(xiàn)象”（On-Off）。

開期”（ON期）：

• 剛服藥后2-3小時(shí)內(nèi)癥狀明顯改善
• 走路正常，手不抖，動(dòng)作流暢
• 就像正常人一樣生活

“關(guān)期”（OFF期）：

• 藥效消退后癥狀重新出現(xiàn)
• 震顫明顯，動(dòng)作遲緩僵硬
• 有時(shí)連站起來都困難

時(shí)間特征：早期治療時(shí)，一次服藥能管用6-8小時(shí)。但幾年后可能縮短到2-3小時(shí)，患者需要更頻繁地服藥。就像手機(jī)電池從一天一充變成一天三充。

傳統(tǒng)藥物的局限：開關(guān)現(xiàn)象與癥狀波動(dòng)

傳統(tǒng)治療方法如左旋多巴類藥物，雖能暫時(shí)緩解癥狀，但5年后約50%的患者會(huì)出現(xiàn)”開關(guān)現(xiàn)象”，且無法阻止疾病進(jìn)展。這種藥物依賴與癥狀波動(dòng)的惡性循環(huán)，讓患者和家屬陷入無盡的焦慮。

干細(xì)胞療法為何被視為新希望？因?yàn)樗赡芡ㄟ^補(bǔ)充丟失的多巴胺能神經(jīng)元，從根本上改變帕金森病的治療模式，而非僅”掩蓋”癥狀。與傳統(tǒng)藥物不同，干細(xì)胞療法有望實(shí)現(xiàn)”功能性修復(fù)”，讓患者擺脫”開關(guān)現(xiàn)象”的困擾。

干細(xì)胞治療機(jī)制：多管齊下的修復(fù)策略

干細(xì)胞治療帕金森病的潛力，源于其通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，旨在替代受損的神經(jīng)元并改善腦內(nèi)環(huán)境：

• 它可以定向分化為中腦多巴胺神經(jīng)元，替代丟失的神經(jīng)元并重建神經(jīng)環(huán)路；
• 同時(shí)，干細(xì)胞還能通過旁分泌作用釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子和細(xì)胞因子，減輕神經(jīng)炎癥、促進(jìn)血管生成和保護(hù)殘存神經(jīng)元；
• 更先進(jìn)的策略甚至嘗試重建黑質(zhì)-紋狀體通路，實(shí)現(xiàn)功能性神經(jīng)連接。

總體而言，這些作用有望恢復(fù)大腦穩(wěn)定分泌多巴胺的能力，減少藥物依賴和“開關(guān)現(xiàn)象”，使患者運(yùn)動(dòng)功能更穩(wěn)定。

臨床證據(jù)

干細(xì)胞Ⅰ期臨床：多劑量細(xì)胞移植顯著延長“開”期并改善運(yùn)動(dòng)評(píng)分

2023年8月，BlueRock與其全資下屬獨(dú)立運(yùn)營的細(xì)胞治療公司BlueRock Therapeutics在丹麥哥本哈根舉行的國際帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙大會(huì)上公布了用于治療帕金森病的干細(xì)胞衍生臨床試驗(yàn)療法bemdaneprocel (BRT-DA01)的臨床一期數(shù)據(jù)。^[1]

在本試驗(yàn)證明了Bemdaneprocel（BRT-DA01）的耐受性和安全性，低劑量和高劑量隊(duì)列中的所有12名受試者在一年內(nèi)均未出與bemdaneprocel相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

此外，18F-DOPA PET成像掃描顯示低劑量和高劑量隊(duì)列中均有細(xì)胞存活和定植的證據(jù)。18F-DOPA PET成像是一種用于顯像和評(píng)估帕金森病多巴胺能活性的神經(jīng)放射學(xué)技術(shù)。

次要探索性臨床終點(diǎn)在兩個(gè)隊(duì)列中均有所改善，通過采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第三部分（MDS-UPDRS Part III）和Hauser Diary (用于通過運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估帕金森病嚴(yán)重程度的工具)進(jìn)行評(píng)估，高劑量隊(duì)列中的受試者表現(xiàn)出更大的改善。

通過采用Hauser Diary可以將患者區(qū)分為癥狀得到良好控制時(shí)處于“開啟”狀態(tài)和癥狀惡化時(shí)處于“關(guān)閉”狀態(tài)。

高劑量隊(duì)列中的受試者在一年后顯示處于沒有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的“開啟”狀態(tài)的時(shí)間相比基線改善了2.16小時(shí)。處于“關(guān)閉”狀態(tài)的時(shí)間一年后相應(yīng)減少了1.91小時(shí)。而低劑量隊(duì)列中的受試者在“開啟”狀態(tài)下比基線改善了0.72小時(shí)，并在“關(guān)閉”狀態(tài)下時(shí)間相應(yīng)減少了0.75小時(shí)。

在“關(guān)閉”狀態(tài)中使用MDS-UPDRS Part III對(duì)bemdaneprocel的效果進(jìn)行為期一年期的評(píng)估顯示，與基線相比高劑量隊(duì)列下降了13.0個(gè)點(diǎn)，而低劑量隊(duì)列顯示下降7.6個(gè)點(diǎn)。

自體iPSC移植：術(shù)后12個(gè)月生活質(zhì)量提升并縮短“關(guān)期”

1月7日，上海市東方醫(yī)院公布了一項(xiàng)具有里程碑意義的臨床研究成果。首批接受自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞移植治療的帕金森病患者，在手術(shù)后的12個(gè)月內(nèi)展現(xiàn)出了驚人的療效。^[2]

術(shù)后12個(gè)月的數(shù)據(jù)表明，首批參與試驗(yàn)的患者經(jīng)歷了顯著的生活質(zhì)量提升。

以一位長期受帕金森病折磨的男性為例，他幾乎失去了所有運(yùn)動(dòng)能力。然而，經(jīng)過這項(xiàng)革命性的干細(xì)胞治療后，他不僅恢復(fù)了正常的步行能力，還能進(jìn)行跑步等活動(dòng)。更重要的是，他對(duì)藥物的依賴減少，每天“關(guān)期”（即藥物失效期間）縮短了大約2小時(shí)。

另一位女性患者，在治療前幾乎無法獨(dú)立行走且手指僵硬；但在接受了同樣的治療之后，她不僅能獨(dú)自爬樓梯，手指靈活性也得到了恢復(fù)，甚至可以精確地操作智能手機(jī)。

對(duì)于患者及其家人而言，這樣的改變無疑是最令人振奮的消息之一。

胚胎干細(xì)胞衍生多巴胺前體細(xì)胞：高劑量移植帶來顯著功能獲益并獲批進(jìn)入III期

2025年4月16日，發(fā)表在權(quán)威期刊雜志“Nature”上的一篇“Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease”（人類胚胎干細(xì)胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森病的I期臨床試驗(yàn)）的研究，表明該1期研究結(jié)果顯示該療法安全有效，因此美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)該療法直接進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。^[3]

該臨床試驗(yàn)是由美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心神經(jīng)外科部和BlueRock Therapeutics（拜耳全資子公司）的研究人員使用人類胚胎干細(xì)胞（hES）衍生的多巴胺能前體細(xì)胞來進(jìn)行的。

該研究在18個(gè)月內(nèi)證實(shí)了細(xì)胞移植的安全性與劑量依賴性療效：移植后12個(gè)月無嚴(yán)重不良事件或腫瘤發(fā)生，所有患者均順利完成手術(shù)；高劑量組在運(yùn)動(dòng)功能（MDS-UPDRS評(píng)分降低23.0分）、”開”狀態(tài)清醒時(shí)間（+2.7小時(shí)）及生活質(zhì)量（PDQ-39改善4.2分）方面顯著優(yōu)于低劑量組，且”關(guān)”狀態(tài)時(shí)間減少2.7小時(shí)，而低劑量組僅小幅改善或惡化。兩組運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及藥物劑量均未顯著變化，表明高劑量移植對(duì)帕金森病患者具有更優(yōu)的臨床獲益，且安全性良好。

安全性與局限

盡管前景樂觀，干細(xì)胞治療仍需理性看待：

短期風(fēng)險(xiǎn)：任何醫(yī)療干預(yù)都有風(fēng)險(xiǎn)。干細(xì)胞治療可能存在的短期風(fēng)險(xiǎn)包括注射后輕微發(fā)熱或局部紅腫等輕微癥狀，但這些通常幾天內(nèi)會(huì)自行消退。

不能完全替代現(xiàn)有治療：干細(xì)胞治療并非要完全取代藥物或康復(fù)訓(xùn)練。相反，它更可能作為一種聯(lián)合或輔助手段，與現(xiàn)有療法（如藥物、DBS、康復(fù)）協(xié)同，共同幫助患者管理疾病。

個(gè)體差異與療效不確定性??：干細(xì)胞治療仍處于臨床研究階段，療效存在個(gè)體差異，并非所有患者都能從干細(xì)胞治療中同等獲益，其效果受病程、年齡、病情嚴(yán)重程度及個(gè)體體質(zhì)等多種因素影響。

技術(shù)門檻與成本??：干細(xì)胞制備需要嚴(yán)格的GMP標(biāo)準(zhǔn)，治療成本高昂。

結(jié)語與前景

干細(xì)胞療法為帕金森病的治療，特別是為深受“開關(guān)現(xiàn)象”困擾的患者，帶來了新的希望和可能性。它代表著從單純“控制癥狀”向“修復(fù)神經(jīng)”?的轉(zhuǎn)變，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大進(jìn)展。

然而，面對(duì)這項(xiàng)飛速發(fā)展的技術(shù)，我們?nèi)孕璞３掷硇浴?duì)于患者和家屬而言，最重要的是在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下，結(jié)合自身情況，再?zèng)Q定自身是否藥進(jìn)行干細(xì)胞療法。同時(shí)，嚴(yán)格遵守醫(yī)囑進(jìn)行藥物調(diào)整、堅(jiān)持科學(xué)的康復(fù)訓(xùn)練，仍是當(dāng)前管理帕金森病不可或缺的基石。

未來隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，或迎來更精準(zhǔn)、高效的治療時(shí)代。科學(xué)理性與持續(xù)探索，終將引領(lǐng)我們穿越治療迷霧，為帕金森病患者點(diǎn)亮穩(wěn)定生活的曙光。

參考資料：

[1]https://www.bayer.com.cn/zh-hans/1024-0

[2]https://www.jfdaily.com/staticsg/res/html/web/newsDetail.html?id=840596

[3]Tabar, V., Sarva, H., Lozano, A.M.?et al.?Phase I trial of hES?cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease.?Nature?641, 978–983 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08845-y[3]

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