2025臨床新證：干細(xì)胞療法助502例骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛緩解、功能改善

膝骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種發(fā)病率極高且日益增高的退行性肌肉骨骼疾病。OA的發(fā)病率為每年203/10,000，全球約有6.5億40歲及以上的人患有此病。此外，OA是導(dǎo)致殘疾的一個(gè)重要原因，其特征是晨僵、膝關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。

目前的非手術(shù)治療包括藥物治療（非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸和皮質(zhì)類固醇）和功能療法（運(yùn)動、教育和減肥）。目前，尚無藥物可以逆轉(zhuǎn)OA的自然進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞因具有低免疫原性、免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用、歸巢效應(yīng)、良好的分化能力和較少的倫理問題，在減少炎癥、修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨和減緩OA進(jìn)展方面顯示出巨大的前景。隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，具有多向分化潛能的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 已被一些國家批準(zhǔn)用于治療骨關(guān)節(jié)炎。

• 例如韓國Medipost公司開發(fā)的臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞療法，已獲批用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎。該產(chǎn)品通過促進(jìn)軟骨再生和減輕炎癥發(fā)揮作用。
• 日本厚生省批準(zhǔn)Jointstem，作為再生醫(yī)療產(chǎn)品用于退行性關(guān)節(jié)炎的治療。其通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)軟骨修復(fù)。

近年來，MSCs的分離提取、培養(yǎng)和制備方法逐漸標(biāo)準(zhǔn)化和產(chǎn)業(yè)化。另外，隨著大量高質(zhì)量RCTs（隨機(jī)對照試驗(yàn)）的出現(xiàn)，有必要總結(jié)臨床證據(jù)來探討間充質(zhì)干細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎治療中的有效性和安全性。

2025年臨床新數(shù)據(jù)：502名患者證明干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎，顯著緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能

日前，國際期刊雜志《Stem Cell Res Ther》發(fā)表了一篇有關(guān)“間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性：隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析”的綜述[1]。

基于該研究共納入8個(gè)RCT，502例骨關(guān)節(jié)炎患者。與對照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善了6個(gè)月WOMAC和12個(gè)月WOMAC。間充質(zhì)干細(xì)胞還可改善OA患者6和12個(gè)月時(shí)的VAS和KOOS。亞組分析顯示脂肪來源和高劑量MSCs的療效更顯著。MSCs組與對照組的不良事件無顯著差異。

表明僅關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs即可顯著改善未手術(shù)OA患者的膝關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙。MSCs有望成為一種有效的OA治療方法，具有更高的輸送效率。

為了比較術(shù)前關(guān)節(jié)內(nèi)單獨(dú)注射MSCs治療OA的療效和安全性，避免其他治療措施干擾MSCs療效評估。此外，本研究僅納入了證據(jù)級別最高的RCT，以明確MSCs的治療效果。

方法：研究團(tuán)隊(duì)通過”間充質(zhì)干細(xì)胞“，”骨關(guān)節(jié)炎“系統(tǒng)搜索了四個(gè)數(shù)據(jù)庫（截止至2024年8月1日），以納入MSCs治療OA的隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT)。本研究的人群是未接受過任何手術(shù)治療的OA患者。干預(yù)措施是關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs，未進(jìn)行其他輔助治療。

結(jié)果：包括西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC)、100毫米視覺模擬評分 (VAS)、膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎預(yù)后評分 (KOOS) 和不良事件。

研究選擇：共系統(tǒng)檢索到12,229項(xiàng)相關(guān)研究。排除6843條重復(fù)記錄。通過標(biāo)題和摘要進(jìn)一步篩選后，52項(xiàng)研究被認(rèn)為可能符合資格標(biāo)準(zhǔn)。最終，共8項(xiàng)RCT中的502名患者被納入薈萃分析。詳細(xì)選擇流程如圖1所示。

研究特征：納入的RCT中，2項(xiàng)來自中國，2項(xiàng)來自韓國，2項(xiàng)來自西班牙。發(fā)表時(shí)間為2015年至2023年。

對于注射次數(shù)，僅一項(xiàng)研究有一次注射組和兩次注射組，而其他七項(xiàng)研究均采用單次注射。對于劑量水平，一項(xiàng)研究有兩種不同的劑量水平，一項(xiàng)研究有三種不同的劑量水平，而其他六項(xiàng)研究采用單次劑量。

對于細(xì)胞來源，五項(xiàng)研究注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADMSC)，另外三項(xiàng)研究注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC)。所有研究的樣本量從24到252不等。總計(jì)，表1介紹了所納入RCT的詳細(xì)特征。

Con：對照組；Exp：實(shí)驗(yàn)組；UK：未知；RCT：隨機(jī)對照試驗(yàn)；ADMSCs：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞；BM-MSCs：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；VAS：100毫米視覺模擬量表；WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)；KOOS：膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評分

WOMAC評分揭示間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的短期（6月）與中期（12月）療效：高劑量與脂肪來源優(yōu)勢顯著”

主要結(jié)果：6個(gè)月WOMAC評分

6項(xiàng)研究評估了注射后6個(gè)月的WOMAC評分，其中4項(xiàng)提供了完整的子項(xiàng)數(shù)據(jù)（疼痛、僵硬、功能）。

• 疼痛子項(xiàng)：異質(zhì)性低（I2=22%，固定效應(yīng)模型）。與對照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療顯著改善骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者的疼痛評分（圖2A）。
• 僵硬子項(xiàng)：異質(zhì)性低（I2=0%），MSCs組顯著優(yōu)于對照組（圖2B）。
• 功能子項(xiàng)：異質(zhì)性較低（I2=43%），MSCs組功能改善顯著（圖2C）。
• 總WOMAC評分：異質(zhì)性較高（I2=67%，隨機(jī)效應(yīng)模型），MSCs組總評分顯著改善（圖2D）。

主要結(jié)果：12個(gè)月WOMAC評分

5項(xiàng)研究隨訪了12個(gè)月的WOMAC評分，其中3項(xiàng)提供完整子項(xiàng)數(shù)據(jù)。

• 疼痛子項(xiàng)：異質(zhì)性低（I2=0%），MSCs組疼痛改善顯著（圖3A）。
• 僵硬子項(xiàng)：異質(zhì)性低（I2=0%），MSCs組顯著優(yōu)于對照組（圖3B）。
• 功能子項(xiàng)：異質(zhì)性較高（I2=57%），兩組無顯著差異（圖3C）。
• 總WOMAC評分：異質(zhì)性高（I2=77%），但MSCs組總評分顯著改善（圖3D）。

主要結(jié)果：劑量分組分析

• 高劑量組（1.0×10?–2.0×10?細(xì)胞）：6個(gè)月和12個(gè)月WOMAC評分均顯著優(yōu)于對照組（P≤0.002）。
• 低劑量組（1.0×10?–6.4×10?細(xì)胞）：僅在12個(gè)月時(shí)顯示改善（P=0.03），6個(gè)月無顯著差異。

主要結(jié)果：細(xì)胞來源分組分析

亞組分析顯示，與對照組相比，ADMSCs組的6 M-WOMAC顯著改善，而BM-MSCs組無顯著改善（圖5A）。亞組分析顯示，與對照組相比，ADMSCs組的12 M-WOMAC顯著改善，而BM-MSCs組無顯著改善（圖5B）。

次要結(jié)果

疼痛視覺模擬評分（VAS）：五項(xiàng)研究進(jìn)行了6個(gè)月的VAS隨訪，而四項(xiàng)研究進(jìn)行了12個(gè)月的VAS隨訪結(jié)果。6個(gè)月時(shí)的VAS異質(zhì)性較高。與使用傳統(tǒng)藥物治療的OA患者相比，使用MSCs治療的OA患者的VAS顯著改善（圖6A)。12個(gè)月時(shí)的VAS異質(zhì)性較低。MSC顯著改善了OA患者的12個(gè)月VAS（圖6B)。

膝關(guān)節(jié)損傷與骨關(guān)節(jié)炎評分（KOOS）：在第6個(gè)月和第12個(gè)月的隨訪結(jié)果中，與對照組相比，注射MSCs后KOOS的癥狀、疼痛、日常活動、體育娛樂和生活質(zhì)量均得到改善。

安全性評估：不良事件（AEs）與嚴(yán)重不良事件（SAEs）：MSCs組與對照組無顯著差異（P≥0.21）。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎：緩解疼痛與延緩病程的雙重突破

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）在臨床研究中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢：

療效顯著：與傳統(tǒng)治療（非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸等）相比，MSCs治療可顯著改善OA患者6個(gè)月的疼痛、僵硬和功能評分（WOMAC），并在12個(gè)月后仍維持疼痛和僵硬的改善效果；疼痛視覺模擬評分（VAS）也明顯降低。

安全性高：MSCs治療未增加嚴(yán)重副作用，多數(shù)不良反應(yīng)為短暫性注射部位疼痛或腫脹，且可通過技術(shù)優(yōu)化（如超聲引導(dǎo)）進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵機(jī)制：在OA進(jìn)展過程中，抑制炎癥可減少局部微環(huán)境的損傷，減輕疼痛，減緩膝關(guān)節(jié)基質(zhì)的破壞。MSCs是再生醫(yī)學(xué)中的重要療法，不僅能刺激細(xì)胞增殖和分化，還能調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)。MSCs通過分泌抗炎因子（IL-10、TGF-β）調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，促進(jìn)軟骨修復(fù)并潤滑關(guān)節(jié)，而非僅暫時(shí)緩解癥狀。

替代手術(shù)潛力：對于骨關(guān)節(jié)炎而言，MSCs療法目前正成為非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸和皮質(zhì)類固醇等其他非手術(shù)治療的有前途的替代方案。

• 最近，注射MSCs的臨床試驗(yàn)的樣本量逐漸增加。Kim等人在2023年進(jìn)行的RCT納入了252名患者，是先前研究參與者人數(shù)的兩倍多。這表明MSCs療法已引起研究人員越來越多的關(guān)注。在患者選擇方面，大多數(shù)研究集中在平均年齡為60歲的患者。MSCs為早期至中期OA患者提供了延緩病程、避免手術(shù)的新選擇。

研究局限與展望：當(dāng)前證據(jù)存在主觀報(bào)告偏倚、隨訪期短（<1年）及異質(zhì)性高等問題；未來需關(guān)注長期療效、不同細(xì)胞來源（如臍帶MSCs）的優(yōu)化，以及工程化遞送技術(shù)（納米材料、微型機(jī)器人）的應(yīng)用潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞為骨關(guān)節(jié)炎治療開辟了從‘癥狀控制’轉(zhuǎn)向‘組織修復(fù)’的新路徑

通過系統(tǒng)評價(jià)與薈萃分析表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）在短期內(nèi)（6-12個(gè)月）可顯著緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能，并延緩疾病進(jìn)展，且安全性可控。與傳統(tǒng)療法（如非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸）相比，MSCs通過免疫調(diào)節(jié)與軟骨修復(fù)機(jī)制提供了“治本”潛力，尤其適用于早期至中期OA患者。

未來需通過大規(guī)模、長期隨訪的隨機(jī)對照試驗(yàn)，明確最佳細(xì)胞類型、劑量及遞送技術(shù)，并探索組織工程、納米材料等創(chuàng)新手段對MSCs功能的增強(qiáng)作用。此外，需建立標(biāo)準(zhǔn)化的療效評估體系，減少主觀報(bào)告偏倚。盡管挑戰(zhàn)猶存，MSCs作為再生醫(yī)學(xué)的代表性療法，有望重塑OA治療格局，為患者提供更優(yōu)的非手術(shù)選擇。  

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參考資料：[1]:Cao M, Ou Z, Sheng R, et al. Efficacy and safety of mesenchymal stem cells in knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stem Cell Research & Therapy. 2025 Mar;16(1):122. DOI: 10.1186/s13287-025-04252-2. PMID: 40055739; PMCID: PMC11887158.

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