導(dǎo)語(yǔ)：干細(xì)胞療法是一種利用干細(xì)胞的自我更新和分化能力來(lái)治療或預(yù)防疾病和損傷的前沿醫(yī)學(xué)技術(shù)。干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下可以分化成多種功能性的細(xì)胞，因此被稱(chēng)為“萬(wàn)用細(xì)胞”。干細(xì)胞療法可能會(huì)出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象，這是其臨床應(yīng)用中的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。本文將為您解答干細(xì)胞療法會(huì)不會(huì)出現(xiàn)排斥現(xiàn)象，以及如何解決。

什么是干細(xì)胞療法

干細(xì)胞療法是一種利用干細(xì)胞的再生和分化能力來(lái)治療或預(yù)防疾病的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。以下是干細(xì)胞療法的一些基本原理和應(yīng)用：

1. 干細(xì)胞的定義和重要性：
   • 干細(xì)胞療法是一種再生醫(yī)學(xué)，旨在通過(guò)減少炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來(lái)修復(fù)體內(nèi)受損的細(xì)胞。
   • 干細(xì)胞具有自我更新和分化成多種細(xì)胞類(lèi)型的潛力，這使得它們?cè)谥委煻喾N疾病方面具有巨大的潛力。
2. 干細(xì)胞療法的工作原理：
   • 體內(nèi)分化，體內(nèi)治療：干細(xì)胞可以在體外分離后，直接移植入體內(nèi)修復(fù)損傷部位，如造血干細(xì)胞治療。
   • 體外分化，替代治療：干細(xì)胞在體外特定條件下被大量擴(kuò)增并誘導(dǎo)分化成功能細(xì)胞，再移植入體內(nèi)修復(fù)損傷部位，治療特定疾病，如多能干細(xì)胞治療。
   • 分泌效應(yīng)，信號(hào)引導(dǎo)：大部分干細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)并不會(huì)分化成損傷部位的細(xì)胞，而是通過(guò)分泌活性因子（包括細(xì)胞因子、外囊泡等信號(hào)分子），調(diào)節(jié)免疫或促進(jìn)組織修復(fù)，如間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

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干細(xì)胞療法會(huì)不會(huì)出現(xiàn)排斥現(xiàn)象？如何解決

干細(xì)胞療法可能會(huì)出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象，尤其是在使用異體干細(xì)胞時(shí)。這是因?yàn)榛颊叩拿庖呦到y(tǒng)可能將移植的干細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)，從而引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致治療失敗或產(chǎn)生并發(fā)癥。

什么是排斥現(xiàn)象

干細(xì)胞治療排斥現(xiàn)象是指在干細(xì)胞移植過(guò)程中，宿主免疫系統(tǒng)對(duì)移植的干細(xì)胞產(chǎn)生識(shí)別和攻擊反應(yīng)，導(dǎo)致移植細(xì)胞被排斥或移植物功能受損的現(xiàn)象。這種排斥反應(yīng)可能由多種因素引起，包括HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原）不匹配、免疫細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)以及先天免疫系統(tǒng)的激活等。

免疫排斥是指受體的免疫系統(tǒng)對(duì)移植的干細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)，試圖將其排斥或清除。這種排斥反應(yīng)可能會(huì)影響干細(xì)胞的存活和功能，從而降低治療效果。

這種排斥反應(yīng)可以分為急性和慢性?xún)煞N類(lèi)型：

• 急性排斥反應(yīng)：通常發(fā)生在干細(xì)胞回輸后的幾天到幾周內(nèi)，由免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞對(duì)外來(lái)細(xì)胞的快速反應(yīng)引起。這種反應(yīng)表現(xiàn)為炎癥、組織損傷或功能障礙。
• 慢性排斥反應(yīng)：是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，可能在數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)。其特點(diǎn)是持續(xù)的免疫攻擊和逐漸的組織損傷，可能導(dǎo)致治療效果的逐步喪失。

干細(xì)胞療法出現(xiàn)排斥的原因

干細(xì)胞治療中出現(xiàn)排斥現(xiàn)象的原因主要包括以下幾點(diǎn)：

免疫不相容性：供體干細(xì)胞與宿主之間的免疫不相容性是導(dǎo)致免疫排斥的主要原因。宿主的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并攻擊外來(lái)的干細(xì)胞，視其為外來(lái)物質(zhì)，從而引發(fā)免疫反應(yīng)，可能導(dǎo)致移植失敗或產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。

HLA配型不匹配：人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)在免疫排斥中扮演重要角色。如果供體和受體之間的HLA配型不匹配，宿主的免疫系統(tǒng)更有可能識(shí)別并排斥移植的干細(xì)胞。

線(xiàn)粒體DNA突變：干細(xì)胞在體外培養(yǎng)和分化過(guò)程中，線(xiàn)粒體DNA可能會(huì)發(fā)生突變，這些突變可以觸發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致宿主排斥誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）及其他類(lèi)型的干細(xì)胞移植。

免疫原性：即使是自體干細(xì)胞，由于線(xiàn)粒體DNA中的微小基因突變，也可能引發(fā)免疫反應(yīng)。這些突變的蛋白質(zhì)，被稱(chēng)為“新抗原”，將細(xì)胞重新標(biāo)記為“外來(lái)的”，提醒免疫系統(tǒng)并瞄準(zhǔn)干細(xì)胞進(jìn)行破壞。

直接識(shí)別機(jī)制：受者的T細(xì)胞受體（TCR）可以直接結(jié)合供體MHC分子，這種直接識(shí)別不需要抗原肽的參與，可以導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)供體細(xì)胞的攻擊。

炎癥環(huán)境：特定的炎性環(huán)境可能會(huì)增加干細(xì)胞的免疫原性，使得移植細(xì)胞更容易受到宿主的免疫排斥。

如何解決干細(xì)胞療法中的排斥現(xiàn)象

使用自體干細(xì)胞：自體干細(xì)胞移植可以有效避免免疫排斥問(wèn)題，因?yàn)檫@些細(xì)胞來(lái)自患者自身，不會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)。

基因編輯技術(shù)：利用CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)，敲除或替換干細(xì)胞表面的MHC基因，使其表面不被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)物質(zhì)，從而減少免疫排斥。此外，還可以通過(guò)敲低HLA I類(lèi)和II類(lèi)分子來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫忽視。

免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞：使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）來(lái)源的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，延長(zhǎng)同種異體移植物的存活時(shí)間。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖和影響B(tài)細(xì)胞分化來(lái)減少排斥反應(yīng)。

緩慢注射和生物材料：通過(guò)緩慢注射干細(xì)胞，并將其添加到生物材料中，使免疫系統(tǒng)逐漸適應(yīng)新的物質(zhì)，從而減少免疫反應(yīng)。

HLA匹配：盡管HLA匹配不能完全預(yù)防慢性排斥，但仍是減少移植排斥風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。對(duì)于罕見(jiàn)的HLA類(lèi)型，HLA匹配可能具有挑戰(zhàn)性。

免疫抑制劑和干細(xì)胞結(jié)合：在器官移植后，使用干細(xì)胞替代激素進(jìn)行抗排斥治療，以減少化學(xué)抗排斥藥的使用劑量和毒性。

納米粒子和水凝膠支架：利用納米粒子錨定水凝膠支架持續(xù)釋放免疫抑制劑，以降低免疫排斥反應(yīng)。

免疫耐受誘導(dǎo)：通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的共刺激和抑制通路，以及使用靜止的供體樹(shù)突細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)移植的耐受性。

個(gè)體化治療：根據(jù)患者的免疫狀態(tài)、干細(xì)胞類(lèi)型以及疾病特征，制定個(gè)性化的免疫控制治療方案，以提供較適合的治療方案

這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，需要根據(jù)具體情況綜合考慮使用。未來(lái)的研究將進(jìn)一步優(yōu)化這些策略，以提高干細(xì)胞治療的安全性和有效性。

打破免疫障礙，干細(xì)胞療法的未來(lái)是充滿(mǎn)希望的

“保鏢”T細(xì)胞的開(kāi)發(fā)：加州大學(xué)舊金山分校細(xì)胞設(shè)計(jì)研究所的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了能夠保護(hù)移植干細(xì)胞不受機(jī)體排斥的免疫細(xì)胞，稱(chēng)為“保鏢”T細(xì)胞。

2024年12月6日，加州大學(xué)舊金山分校 UCSF 細(xì)胞設(shè)計(jì)研究所在國(guó)際期刊《Science》上發(fā)布了一篇《設(shè)計(jì)合成的抑制性 T 細(xì)胞來(lái)執(zhí)行局部靶向免疫保護(hù)程序》的研究結(jié)果。

研究結(jié)果表示：設(shè)計(jì)定制的合成抑制性 T 細(xì)胞以產(chǎn)生局部靶向免疫抑制（例如局部阻斷CAR-T細(xì)胞攻擊）是可行的。

這些工程化的抑制性 T 細(xì)胞可以定制以在各種疾病背景下產(chǎn)生靶向免疫抑制，包括癌癥 NOT 門(mén)（保護(hù)交叉反應(yīng)正常組織）、移植排斥和自身免疫性疾病。復(fù)雜免疫信號(hào)的合成重建使我們能夠剖析免疫抑制的分子要求并設(shè)計(jì)有效的治療細(xì)胞程序。

科學(xué)家首次設(shè)計(jì)出能保護(hù)移植干細(xì)胞不受機(jī)體排斥的免疫細(xì)胞，并在小鼠身上完成概念驗(yàn)證，如果未來(lái)證明這些細(xì)胞對(duì)人體安全有效，接受移植的患者就可擺脫對(duì)免疫抑制藥物的需求，1型糖尿病等疾病也有望被攻克。

間充質(zhì)干細(xì)胞的潛力：間充質(zhì)干細(xì)胞因其低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用，已成熟運(yùn)用于器官移植術(shù)后免疫排斥的治療。越來(lái)越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞有潛力解決器官移植的免疫排斥問(wèn)題。

自體干細(xì)胞的應(yīng)用：自體干細(xì)胞，即從患者自身細(xì)胞中產(chǎn)生的干細(xì)胞，被認(rèn)為是規(guī)避免疫排斥的最有希望的策略。由于細(xì)胞攜帶與患者相同的組織抗原，它們被標(biāo)記為“自身”，從而減少免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)

綜上所述，未來(lái)的干細(xì)胞治療有望通過(guò)基因編輯技術(shù)、開(kāi)發(fā)新型免疫細(xì)胞、利用自體干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用以及探索免疫逃逸策略等方法，有效減少或避免免疫排斥現(xiàn)象，為患者提供更安全有效的治療方案。

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參考資料：Nishith R. Reddy et al., Engineering synthetic suppressor T cells to execute local targeted immune protection programs. Science 386, eadl4793 (2024). DOI: 10.1126/science.adl4793

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