干細胞療法治療兒科疾病之腦癱

背景和目的

干細胞療法是一種再生醫學方式，有可能通過促進組織再生或調節炎癥反應來降低發病率和死亡率。調查干細胞療法在兒科疾病中的功效和安全性的臨床試驗數量的增加導致了該領域的進步。目前，多種來源和類型的干細胞已被用于治療兒科疾病。本綜述旨在向研究人員和臨床醫生通報干細胞治療腦癱的臨床試驗。我們討論不同類型的干細胞和針對腦癱的干細胞治療的試驗，重點關注該領域的結果和進展。

方法

于2022年10月28日使用以下醫學主題標題 (MeSH) 術語“干細胞”或“干細胞療法”以及年齡過濾器<18歲對 PubMed和ClinicalTrials.gov數據庫進行了檢索。我們的搜索僅限于2000年至2022年期間出版的出版物。

各類干細胞治療腦癱的臨床試驗

腦癱是兒科人群中最常見的身體殘疾，患病率為每1,000名新生兒中就有3名。它是由導致大腦發育異常影響運動、姿勢和平衡的損傷引起的。腦性癱瘓是一種與癲癇、智力障礙、言語、視力和聽力困難相關的終生疾病。標準腦癱治療方法的結果并不令人滿意，促使科學家們探索創新療法。在人體臨床試驗中，用臍帶血間充質干細胞和自體神經元干細胞樣細胞進行干細胞治療取得了一系列積極的結果。

神經樣細胞

2013年，一項非隨機、觀察者盲法對照臨床研究將源自自體MSC的NSC樣細胞移植到蛛網膜下腔中。與基線評分相比，蛛網膜下腔區域的神經元干細胞樣細胞移植使粗大運動功能測量 (GMFM) 評分在6個月時提高了 58%。盡管治療改善了粗大運動功能，但治療后語言商數沒有顯著改善。由于接受治療的30名患者均未出現嚴重不良反應或并發癥，因此神經元干細胞樣療法被認為是安全的。

骨髓基質細胞

2022年，一項隨機、盲法、安慰劑對照、交叉臨床試驗檢查了使用基于自體單核細胞療法的CP治療方法的安全性和運動功能改善情況。使用自體BMMNC或自體臍帶血作為治療，總共20名患者被隨機分配至2:1治療組：安慰劑組。被隨機分配到安慰劑組的參與者在12個月的治療后訪視期間接受了BMMNC或臍帶血治療。這項研究的數據表明，兩種干細胞輸注都是安全的。盡管所用劑量的干細胞治療并未顯著改變運動功能，但數據表明，一些患者的髓鞘形成可能有所改善，這與GMFM量表的適度改善相關。接受干細胞治療的15名患者中，有10名患者在治療后表現出皮質脊髓束徑向擴散率持續下降。

此外，治療后12個月，任一或兩個通路（皮質-紋狀體和丘腦-皮質）的連接強度均得到改善。這項研究還強調需要增加私人銀行或匹配的臍帶血單位來進行更大規模的臨床研究，因為此類試驗以目前的血庫費率是不可行的。

UCBC

2017年，Sun和她的研究小組對患有CP的兒童進行了自體臍帶血輸注的雙盲、安慰劑對照、交叉試驗。63名符合條件的1-6歲CP患者被隨機接受自體臍帶血或安慰劑輸注，一年后進行替代輸注。確定了自體臍帶血的劑量效應，單次靜脈輸注劑量≥2×10⁷/kg改善GMFM-66評分中位數比預期高3.6分。此外，接受高劑量的受試者在運動功能方面表現出統計上顯著的改善，包括運動、姿勢穩定性、反射和物體操縱。與接受較低劑量的受試者相比，標準化全腦連接性增加。自體臍帶血的供應有限可能會阻礙許多腦癱兒童獲得潛在有益的治療。

2021年，同一研究小組最近發表的一項開放標簽研究表明，HLA匹配或部分HLA匹配的兄弟姐妹臍帶血療法耐受性良好，并且可能有益。輸血沒有引起急性輸注反應，并且報告的不良事件與臍帶血輸注無關。輸注后6個月，外周血中未檢測到供體細胞。此外，沒有觀察到針對血小板、紅細胞或供體特異性HLA抗原的抗體形成。運動評估量表和標準分數的增加。據報道，患者輸注后6個月。盡管上述臨床試驗的結果令人鼓舞，對腦癱患者進行臍帶血間充質干細胞治療的臨床研究顯示出令人鼓舞的結果以及粗大運動技能的改善。

2021年，一項隨機、雙盲、假對照臨床試驗評估了36名4-14歲痙攣性CP患者鞘內注射臍帶血MSC的安全性和有效性。在12個月的隨訪中，與基線組和對照組相比，治療組的平均粗大運動功能和兒童殘疾評估量表 (PEDI) 評分顯著增加。與基線組和治療組相比，12個月后測量被動運動阻力的改良Ashworth量表 (MAS) 評分有所下降。

同樣，2020年，另一項臨床試驗靜脈注射四劑臍帶間充質干細胞，以研究其安全性和有效性。治療組在日常生活活動（ADL）評估、綜合功能評估（CFA）和GMFM量表方面顯示出顯著改善。

一項臨床前動物模型研究考察了人類UCBC在CP模型中對免疫缺陷小鼠進行為期8周的缺氧缺血性損傷 (HI) 的影響。CD34⁺和CD34^–細胞均表現出神經行為狀態的改善和病理性腦損傷的減輕。其他研究使用新生兒缺氧/缺血大鼠模型研究了人類UCBC治療的治療效果的機制。

人類UCBC暫時增加腦室周圍紋狀體中的小膠質細胞，保護新皮質中的神經元，并為SVZ腦損傷的近乎正常化鋪平道路。這項研究表明，良好的行為功能的效果持續存在，并且人類UCBC療法通過旁分泌作用產生長期的積極影響。

參考資料：El Sayed R, Shankar KM, Mankame AR, Cox CS Jr. Innovations in cell therapy in pediatric diseases: a narrative review. Transl Pediatr. 2023 Jun 30;12(6):1239-1257. doi: 10.21037/tp-23-92. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37427072; PMCID: PMC10326759.

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