醫(yī)學(xué)前沿：干細(xì)胞移植治療五例腦卒中的臨床結(jié)果

腦卒中，俗稱中風(fēng)，導(dǎo)致持續(xù)超過(guò)24小時(shí)的局灶性或全身性神經(jīng)功能缺損。是人們?nèi)粘Ｉ钪幸环N常見(jiàn)的腦血管疾病，也是目前排在我國(guó)居民致死病因首位的“頭號(hào)健康殺手”。人類(lèi)健康的“第一殺手”！

腦卒中的定義為急性腦血管病引起的局部腦功能障礙，其臨床癥候持續(xù)超過(guò)24小時(shí)。卒中包括缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中又稱腦梗死，包括腦血栓形成和腦栓塞，占卒中的85%。

目前的治療主要集中在通過(guò)早期血管再通和溶栓來(lái)挽救半暗帶區(qū)域，在狹窄的治療窗內(nèi)實(shí)現(xiàn)，即中風(fēng)發(fā)作后的前24小時(shí)。大多數(shù)研究都集中在這種旨在改善腦血流和傳統(tǒng)早期干預(yù)方法。阻塞大腦動(dòng)脈的血塊仍然是中風(fēng)的主要原因。立即溶栓治療可以通過(guò)在嚴(yán)重腦損傷形成之前恢復(fù)血流來(lái)幫助某些患者在中風(fēng)后恢復(fù)。因此，溶栓藥物可能會(huì)造成嚴(yán)重的腦出血，這可能是致命的。

最近的研究指出，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可用于逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，提供可增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生和血管生成的抗炎環(huán)境，因此，它們可作為亞急性期中風(fēng)的潛在治療選擇。間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以通過(guò)抑制促炎性小膠質(zhì)細(xì)胞M1活性和增加抗炎性小膠質(zhì)細(xì)胞M2活性來(lái)發(fā)揮作用。

近期，土耳其于斯屈達(dá)爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系在《Frontiers in Medicine》國(guó)家期刊雜志上報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療五例腦卒中的臨床結(jié)果，并對(duì)患者進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪，并記錄了臨床結(jié)果。

隨訪結(jié)果顯示：NIH卒中量表/評(píng)分 (NIHSS) 顯著下降，Rivermead 評(píng)估量表 (RMA) 顯著上升對(duì)于隨訪結(jié)束時(shí)的所有患者。所有患者都在康復(fù)計(jì)劃中接受了為期1年的隨訪。在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者的整體臨床狀況中觀察到主要臨床結(jié)果改善。我們觀察到患者上肢和肌肉力量、痙攣和精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能的改善。
間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦卒中的可能機(jī)制

近幾十年來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中已作為一種新策略出現(xiàn)。由于所有這些獨(dú)特的特性，間充質(zhì)干細(xì)胞移植是中風(fēng)患者的一種有前途的治療選擇。交付方式與間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用時(shí)間和劑量一樣重要。當(dāng)腦室內(nèi)給藥時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞分布在更廣泛的大腦區(qū)域，然而，細(xì)胞數(shù)量在這種情況下至關(guān)重要。

另一方面，當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈內(nèi)給藥時(shí)，據(jù)說(shuō)間充質(zhì)干細(xì)胞在24小時(shí)內(nèi)從體內(nèi)移除。然而，由于巨噬細(xì)胞的極化細(xì)胞因子、吞噬作用允許裂解的移植細(xì)胞進(jìn)入血液并通過(guò)信號(hào)通路（可能是旁分泌信號(hào)）轉(zhuǎn)移到身體的許多部位，并提供具有全身作用的神經(jīng)保護(hù)作用（圖1)。由于中風(fēng)恢復(fù)的整個(gè)范圍尚未被發(fā)現(xiàn)，因此間充質(zhì)干細(xì)胞非常適合開(kāi)發(fā)新療法。

我國(guó)干細(xì)胞治療腦中風(fēng)的醫(yī)院有哪些？

中風(fēng)患者接受了從臍帶獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞的靜脈注射。IL-1、IFNγ和TNF-α等促炎因子促進(jìn)MSC活化。移植MSC后激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)大腦的神經(jīng)修復(fù)。從MSCs表達(dá)的IDO抑制T細(xì)胞生長(zhǎng)。MSCs通過(guò)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和外泌體調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。MSCs通過(guò)產(chǎn)生生長(zhǎng)和分化因子對(duì)其周?chē)h(huán)境做出反應(yīng)，并有助于移植后的組織重塑。盡管靜脈移植的細(xì)胞半衰期很短，但它們的細(xì)胞殘?jiān)梢员煌淌刹⑦\(yùn)送到身體的各個(gè)部位通過(guò)血流（UC-MSC，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞；MSC，間充質(zhì)干細(xì)胞；IFN-γ，干擾素-γ；TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-1，IL-10，白細(xì)胞介素家族；IDO , 吲哚胺2,3-雙加氧酶；T-reg，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞；TGF-β，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）。

方法

5名年齡在46至70歲之間且有中風(fēng)病史的患者被納入研究。患者的人口統(tǒng)計(jì)資料、合并癥和相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙見(jiàn)表格1。使用NIH卒中量表/評(píng)分 (NIHSS)、Rivermead評(píng)估量表 (RMA)、Berg平衡量表 (BBS) 和Chedoke手臂和手部活動(dòng) (CAHAI-13) 評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行初步評(píng)估和隨訪1年（表4;）。在隨訪期間的第1、3和12個(gè)月的每次就診后記錄臨床進(jìn)展。

NIHSS、NIH卒中量表/評(píng)分 ( p=0.0310)。RMA，rivermead評(píng)估量表 ( p=0.0234)。BBS，伯格天平。CAHAI-13，Chedoke手臂和手部活動(dòng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦卒中的結(jié)果

5名患者的間充質(zhì)干細(xì)胞給藥途徑、劑量和細(xì)胞類(lèi)型以及運(yùn)動(dòng)改善、評(píng)估方式和主要結(jié)果總結(jié)于表3。

在前12個(gè)月的隨訪中，5名患者的痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)功能有了顯著改善。在12個(gè)月結(jié)束時(shí)，所有5名患者的NIHSS評(píng)分顯著下降 ( p=0.0310)，Rivermead評(píng)估量表 (RMA) 評(píng)分顯著上升 ( p=0.0234)。盡管如此，在BBS和CAHAI-13評(píng)分中未檢測(cè)到顯著變化（表4)。中風(fēng)康復(fù)的結(jié)果測(cè)量在表4, 以及隨訪結(jié)束時(shí)可用的NIHSS、RMA、BBS、CAHAI-13量表在表4。在五分之四的患者中，沒(méi)有輸液相關(guān)的毒性、死亡或嚴(yán)重的不良事件可能與UC-MSC治療相關(guān)。

序號(hào)	路線	劑量	細(xì)胞類(lèi)型	主要改善	評(píng)估方式	主要成果
P1	靜脈	1–2 × 10 6 /千克	同種異體 UC-MSC	主要的	NIHSS、RMA、BBS、CAHAI-13	改善手和上肢功能
P2	靜脈	1–2 × 10 6 /千克	同種異體 UC-MSC	主要的	美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院	改善上下肢功能
P3	靜脈	1–2 × 10 6 /千克	同種異體 UC-MSC	主要的	NIHSS、RMA、BSS、CAHAI-13	改善上肢功能
P4	靜脈	1–2 × 10 6 /千克	同種異體 UC-MSC	主要的	美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院	改善精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能
P5	靜脈	1–2 × 106/公斤	同種異體 UC-MSC	主要的	美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院	改善所有肢體肌肉力量

臨床病例進(jìn)展

我們?cè)u(píng)估了5名臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植患者的療效結(jié)果如下。

第一個(gè)案例：一名46歲的男性，患者在中風(fēng)事件發(fā)生7個(gè)月后接受了間充質(zhì)干細(xì)胞移植（表5)。他的右手精細(xì)運(yùn)動(dòng)有所改善，這在干細(xì)胞治療后4周變得明顯。物理治療部門(mén)繼續(xù)進(jìn)行康復(fù)治療。觀察到患者右手和上肢有較大變化，4周患者NIHSS量表從10分下降到7分，RMA從21分上升到32分，Berg平衡量表測(cè)試從49分上升到53分，CAHAI-13測(cè)試從64到91。

第二個(gè)案例：一名60歲的女性患者因主訴左側(cè)無(wú)力而入院。初步診斷為缺血性腦血管病。征得家屬同意，患者在中風(fēng)后第二周接受了間充質(zhì)干細(xì)胞移植。第一年上肢功能明顯改善，而NIHSS量表在治療后4周內(nèi)從18分降至6分。左臉缺損完全恢復(fù)，患者開(kāi)始經(jīng)口進(jìn)食，1年末吞咽反射恢復(fù)，左手握力恢復(fù)，左腿幾乎無(wú)跛行（表4)。

第三個(gè)案例：一名67歲男性患者于2020年11月20日因缺血性腦血管病出現(xiàn)左側(cè)偏癱，患者入院接受UC-MSC治療，NIHSS評(píng)分為4分。

干細(xì)胞移植后，4個(gè)月后患者的站立時(shí)間在5周的康復(fù)計(jì)劃中有所增加（表5)。患者從站立姿勢(shì)到坐姿的轉(zhuǎn)變已經(jīng)增加到能夠在右臂的幫助下舒適地完成的程度。他可以在沒(méi)有幫助的情況下站起來(lái)，他可以在沒(méi)有幫助的情況下從臥位到床邊的坐位，并且他可以在沒(méi)有幫助的情況下爬8-10步。觀察到患者的左手和上肢發(fā)生了重大變化，患者的NIHSS量表在干細(xì)胞治療后的4周內(nèi)從4分下降到3分（表4)。第三個(gè)月RMA從12增加到16，BBS測(cè)試從29增加到38，CAHAI-13測(cè)試穩(wěn)定在13（表4)。

第四個(gè)案例：53歲男性患者。患者沒(méi)有已知的糖尿病或心臟病。患者于卒中后第5個(gè)月經(jīng)家屬同意入院進(jìn)行UC-MSC治療（表5)。NIHSS量表在治療后4周內(nèi)從38分降至30分。盡管治療后1年的NIHSS評(píng)分仍為30，但我們觀察到精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能的臨床改善。

第五個(gè)案例：一名70歲的女性患者因無(wú)法呼吸和四肢無(wú)力被送往醫(yī)院。腦卒中1年后經(jīng)家屬同意，靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞移植（表5)。由于我們?cè)贜IHSS評(píng)分前后進(jìn)行了簽名，她在干細(xì)胞移植后的肌肉力量有了顯著改善（表4)。

結(jié)論：在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者的整體臨床狀況中觀察到主要臨床結(jié)果改善。我們觀察到患者上肢和肌肉力量、痙攣和精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能的改善。考慮到文獻(xiàn)中最近的研究以及我們的結(jié)果，同種異體干細(xì)胞療法在其對(duì)生理運(yùn)動(dòng)結(jié)果的令人鼓舞的作用方面被介紹為有前途的新療法。

鑒于所有這些臨床結(jié)果，我們建議應(yīng)該在更大的臨床研究試驗(yàn)中支持間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)急性或慢性卒中患者預(yù)后的有利影響。

主要參考文獻(xiàn)：Ercelen N, Karasu N, Kahyaoglu B, Cerezci O, Akduman RC, Ercelen D, Erturk G, Gulay G, Alpaydin N, Boyraz G, Monteleone B, Kural Z, Silek H, Temur S, Bingol CA. Clinical experience: Outcomes of mesenchymal stem cell transplantation in five stroke patients. Front Med (Lausanne). 2023 Jan 19;10:1051831. doi: 10.3389/fmed.2023.1051831. PMID: 36744151; PMCID: PMC9892908.

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