薩拉曼卡醫(yī)院：干細(xì)胞治療股骨頭壞死I/II期臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期結(jié)果

股骨頭壞死(ONFH)的特點(diǎn)是血管化受損，缺血導(dǎo)致骨細(xì)胞死亡，導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)退化。在這種情況下，間充質(zhì)干細(xì)胞是一種有吸引力的潛在治療方法。

近期，西班牙薩拉曼卡大學(xué)醫(yī)院整形外科和外傷科在臨床醫(yī)學(xué)雜志（JCM）上發(fā)布了一篇《自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療股骨頭壞死I/II期臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期結(jié)果》的臨床研究報(bào)告，研究人員最終發(fā)現(xiàn)自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療股骨頭壞死的最終結(jié)果沒(méi)有發(fā)生副作用，同時(shí)移植后VAS 和ODI評(píng)分均有所改善。在放射學(xué)上，12.5%的患者在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)有所改善，而50%的患者在臨床上有所改善。并且在間充質(zhì)干細(xì)胞治療后的第一年內(nèi)沒(méi)有患者需要THR手術(shù)。表明自體間充質(zhì)干細(xì)胞用于股骨頭壞死病患者是可行的、長(zhǎng)期安全的，并且可能有效。

什么是股骨頭壞死：股骨頭壞死（ONFH），也稱(chēng)為股骨頭缺血性壞死，是一種病因不明的無(wú)菌性骨壞死。它的特點(diǎn)是血管化的改變，導(dǎo)致骨細(xì)胞死亡的缺血，這可能導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)因塌陷和結(jié)構(gòu)改變的發(fā)展而退化。各種病理生理機(jī)制被假定為導(dǎo)致骨壞死的發(fā)展，例如血管內(nèi)凝血、脂質(zhì)積累和骨內(nèi)壓升高，以及遺傳因素或髖關(guān)節(jié)的解剖學(xué)改變。

ONFH經(jīng)歷了不同的階段，在早期階段，股骨頭的結(jié)構(gòu)得以維持，可以應(yīng)用試圖保護(hù)關(guān)節(jié)的治療，到晚期階段，股骨頭塌陷和繼發(fā)性關(guān)節(jié)病的發(fā)展治療通常是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的骨關(guān)節(jié)炎。

近年來(lái)其患病率有所增加，部分原因是某些藥物的更廣泛使用，例如皮質(zhì)類(lèi)固醇、化療藥物或抗HIV-AIDS的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，但也由于相關(guān)疾病和其他疾病的患病率增加相關(guān)危險(xiǎn)因素。

這種疾病的早期診斷至關(guān)重要，因?yàn)樵谠缙陔A段可獲得最大的治療效果。對(duì)于ONFH的早期階段，無(wú)癥狀和崩潰前，要遵循的治療類(lèi)型仍然存在很大爭(zhēng)議。非手術(shù)措施包括物理治療和藥物治療。它們的優(yōu)點(diǎn)是它們的使用不限制進(jìn)一步的治療，它們也可以用作佐劑。然而，迄今為止，還沒(méi)有保守治療在研究中一致證明可以逆轉(zhuǎn)ONFH。

盡管如此，臨床實(shí)踐中的結(jié)果并不令人滿(mǎn)意。幾位作者提倡使用自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療脫垂期股骨頭壞死，這些療法經(jīng)常被誤稱(chēng)為干細(xì)胞療法。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種定義明確的細(xì)胞類(lèi)型，能夠分化成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，以及誘導(dǎo)抗炎和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，可用于許多臨床環(huán)境，包括骨關(guān)節(jié)疾病。

西班牙薩拉曼卡大學(xué)醫(yī)院整形外科和外傷科進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)、I/II期臨床試驗(yàn)，通過(guò)自體MSCs治療特發(fā)性股骨頭壞死。

詳細(xì)臨床研究結(jié)果

臨床研究目的：本研究的目的是評(píng)估疼痛和生活質(zhì)量方面的臨床改善，以及患者隨訪(fǎng)期間手術(shù)的安全性。

該試驗(yàn)的主要目的是評(píng)估該程序的安全性和可行性。次要目標(biāo)是在臨床（視覺(jué)模擬量表 (VAS)、生活質(zhì)量、Harris量表）和放射學(xué)改善（簡(jiǎn)單X射線(xiàn)和磁共振成像-MRI）方面的評(píng)估或療效。此外，對(duì)所有患者進(jìn)行了為期八年的進(jìn)一步隨訪(fǎng)，以評(píng)估是否需要進(jìn)行長(zhǎng)期全髖關(guān)節(jié)置換 (THR) 手術(shù)。

方法：進(jìn)行了I-II期開(kāi)放標(biāo)簽非隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)。8名患有特發(fā)性 ONFH且ARCO分類(lèi)分期<IIC的患者被納入。治療前4周，獲得40mL自體骨髓，并按照良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP) 標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)增MSC。6個(gè)細(xì)胞/千克患者，用套針在放射鏡控制下進(jìn)行骨內(nèi)給藥。

結(jié)果

不良事件分析及手術(shù)可行性

臨床試驗(yàn)的主要目的是評(píng)估在患者輸注后按照方案進(jìn)行的整個(gè)隨訪(fǎng)期間（12個(gè)月）該程序的安全性和可行性。在一年的隨訪(fǎng)期間，沒(méi)有與細(xì)胞產(chǎn)品或手術(shù)相關(guān)的反應(yīng)或并發(fā)癥，并且所有病例都可以在GMP條件下進(jìn)行細(xì)胞收集、離體擴(kuò)增和細(xì)胞治療藥物的進(jìn)一步骨內(nèi)給藥。

VAS和Harris問(wèn)卷的結(jié)果

關(guān)于問(wèn)卷的結(jié)果，在VAS中，我們觀(guān)察到開(kāi)始時(shí)疼痛的最小值已經(jīng)超過(guò)一半，最小值為6，最大值為10（7.94±1.50）。在輸注后的整個(gè)隨訪(fǎng)過(guò)程中，觀(guān)察到這種主觀(guān)疼痛感有所減輕，在某些情況下達(dá)到完全緩解。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，手術(shù)后疼痛感似乎立即得到改善 (5.75±1.17, p= 0.018)，第三個(gè)月略有惡化 (6.37±2.37, p=0.029)，術(shù)后再次下降第六個(gè)月 (5.88±2.84, p=0.053) 直到在一年的隨訪(fǎng)中觀(guān)察到最低值 (5.29±3.55, p=0.050）。表1中顯示了所有不同的分?jǐn)?shù)和組內(nèi)值。

對(duì)于Harris問(wèn)卷，在“疼痛”部分，我們觀(guān)察到整個(gè)研究都有改善，基線(xiàn) (16.25±11.88) 和最終值 (24.62±15.37) 之間的平均值有超過(guò)八分的顯著差異，p=0.017。在基線(xiàn)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)平均值為16.25±11.87，而在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，該值上升至24.62±15.37，p=0.017。

關(guān)于“功能”部分，我們觀(guān)察到接受治療的患者的一般功能能力有所改善，盡管p值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著。觀(guān)察到大約五個(gè)點(diǎn)的客觀(guān)可測(cè)量恢復(fù)，初始值為17.62±9.00，在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)達(dá)到22.25±10.19，p=0.097。

在“活動(dòng)”中，觀(guān)察到在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，這些活動(dòng)保持增加的趨勢(shì)，從開(kāi)始時(shí)的平均值8.25± 2.31到結(jié)束時(shí)的9.12±4.02。

最后，就Harris問(wèn)卷的總體而言，盡管一名患者在一年內(nèi)獲得了最低值之一，但與基線(xiàn)相比平均值有顯著改善，從平均值52.00±18.02到67.00±27.55。關(guān)于SF-36問(wèn)卷，身體狀況的基線(xiàn)值遠(yuǎn)低于人口平均值，精神狀態(tài)的基線(xiàn)值略好，但也低于平均值。在整個(gè)隨訪(fǎng)過(guò)程中，總體身心健康值持續(xù)增加。
影像學(xué)發(fā)現(xiàn)

關(guān)于影像學(xué)研究，在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，在影像學(xué)演變中觀(guān)察到了一些發(fā)現(xiàn)（圖1和圖2）。

首先，方向的變化從第六個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)在所有病例中，而在早期階段并不明顯。其次，62.5%的患者 ( n=5) 在手術(shù)后的第一年內(nèi)實(shí)現(xiàn)了影像穩(wěn)定。第三，兩名患者 (25%) 出現(xiàn)壞死區(qū)進(jìn)展，而一名 (12.5%) 患者出現(xiàn)明顯的再骨化跡象。盡管觀(guān)察到描述性差異，但后一個(gè)參數(shù)的p值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著。

臨床參數(shù)

在整個(gè)輸注后隨訪(fǎng)期間，這些患者的臨床改善是驚人的，尤其是在功能以及疼痛和不適減少方面。從手術(shù)后的第一個(gè)月開(kāi)始，除了一名保持穩(wěn)定的受試者外，所有受試者的癥狀都有所改善。在第三個(gè)月，100% 的人表示有了實(shí)質(zhì)性的改善。

總體而言，通過(guò)分析患者在會(huì)診期間感知到的一般情況，在75%的患者中觀(guān)察到治療后的臨床改善。

臨床評(píng)估中的另一個(gè)重要參數(shù)是受影響的髖關(guān)節(jié)的活動(dòng)性及其由于骨壞死可能導(dǎo)致的機(jī)械限制。在整個(gè)12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，每個(gè)動(dòng)作測(cè)量的度數(shù)平均有所改善。

長(zhǎng)期隨訪(fǎng)

經(jīng)過(guò)八年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，八名接受治療的患者中有四名 (50%) 在中位574天（范圍：558 –1857天）。

表2：顯示了自體間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的給藥日期、注射細(xì)胞的髖關(guān)節(jié)一側(cè)、進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換 (THR) 的時(shí)間以及被置換的髖關(guān)節(jié)一側(cè)。

討論

目前工作的主要貢獻(xiàn)不僅是展示了自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療股骨壞死的初始階段的試驗(yàn)結(jié)果，股骨壞死是一種目前可以通過(guò)藥物治療改善的骨關(guān)節(jié)疾病，而且還提供了長(zhǎng)期的治療方法。后續(xù)數(shù)據(jù)（八年），這在該領(lǐng)域的任何試驗(yàn)中都不常見(jiàn)。

結(jié)論

目前的I-II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞給藥治療股骨頭壞死是可行和安全的。臨床和放射學(xué)參數(shù)有所改善。

參考資料：Blanco, J.F.; Garcia-Garcia, F.J.; Villarón, E.M.; da Casa, C.; Fidalgo, H.; López-Parra, M.; Santos, J.A.; Sánchez-Guijo, F. Long-Term Results of a Phase I/II Clinical Trial of Autologous Mesenchymal Stem Cell Therapy for Femoral Head Osteonecrosis. J. Clin. Med. 2023, 12, 2117. https://doi.org/10.3390/jcm12062117

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