對于醫(yī)學(xué)和科學(xué)界來說，自閉癥譜系障礙（ASD）是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，因為它們具有多因素性質(zhì)以及對其臨床異質(zhì)性的許多不同解釋。ASD患者表現(xiàn)出高度多樣化的疾病組，在癥狀、智力水平、嚴(yán)重程度和功能障礙方面差異很大。自閉癥譜系障礙始于胚胎的第一個階段，細(xì)胞增殖和分化受到破壞，這導(dǎo)致一系列連續(xù)事件，如神經(jīng)遷移、層狀結(jié)構(gòu)紊亂、神經(jīng)元成熟改變、神經(jīng)突生長、突觸發(fā)生問題和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能降低。

自閉癥譜系障礙（ASD）特征在于兩個核心癥狀：第一個是社交溝通障礙，第二個是受限、重復(fù)的行為、興趣或活動類型。然而，自閉癥最大的問題是由相關(guān)癥狀引發(fā)的，例如易怒、焦慮、攻擊性、強迫癥、情緒不穩(wěn)定、胃腸道問題、抑郁和睡眠障礙。

根據(jù)核心癥狀和相關(guān)癥狀，通過觀察和心理測試診斷自閉癥；因此，臨床診斷是基于核心行為的有無。精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊通常被用作自閉癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

干細(xì)胞治療自閉癥臨床案例研究，多數(shù)患兒癥狀改善明顯

自閉癥譜系障礙（ASD）的治療是可變的和多模式的。它由常規(guī)療法組成，例如社交技能訓(xùn)練、早期強化行為療法、應(yīng)用行為分析、言語療法、職業(yè)療法，以及精神藥物、經(jīng)顱磁刺激、和替代療法，其中包括高壓氧治療、音樂療法、認(rèn)知和社會行為療法。催產(chǎn)素激素療法在改善中樞性ASD癥狀方面有一定的改善效果。但是效果不佳，需要更多的研究來證實這些益處。

開發(fā)新療法可能被證明是持續(xù)改善ASD癥狀的最終干預(yù)措施。在可用的新療法中，有基因療法和干細(xì)胞療法，它們在治療ASD方面具有巨大潛力。從活體患者分離的細(xì)胞為理解自閉癥提供了新的見解，從而逆轉(zhuǎn)或改善了疾病的癥狀。在這里，我們討論了使用干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙（ASD）的臨床試驗進展，以及它的局限性、影響和未來前景。

干細(xì)胞治療自閉癥的機制原理

干細(xì)胞的至少兩個關(guān)鍵作用機制可能對自閉癥治療有用：旁分泌效應(yīng)（分泌組工具：干細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子，負(fù)責(zé)修復(fù)/恢復(fù)受損組織）和免疫調(diào)節(jié)特性。

另一個提出的干細(xì)胞能夠解決ASD介導(dǎo)的免疫和炎癥異常的機制是細(xì)胞間接觸激活機制，通過這種機制，干細(xì)胞能夠?qū)⒋傺准?xì)胞轉(zhuǎn)換為抗炎細(xì)胞。

表格1總結(jié)了干細(xì)胞自身能力可以對比的ASD的有害過程。下一節(jié)將解釋特定干細(xì)胞類型對自閉癥的潛在用途。

注意：歸巢和移動能力對于所有干細(xì)胞類型都是通用的。

移植治療自閉癥的干細(xì)胞類型都有哪些

已經(jīng)描述了幾種類型的干細(xì)胞。以下部分顯示了可能用于治療ASD的每種類型。

• 胎兒干細(xì)胞?(FSC)：
• 間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)：
• 脂肪干細(xì)胞：
• 臍帶和羊水來源的干細(xì)胞：
• 神經(jīng)干細(xì)胞：
• 造血干細(xì)胞 (HSC)：

干細(xì)胞治療自閉癥：臨床試驗

干細(xì)胞移植治療自閉癥的臨床試驗對于驗證細(xì)胞治療的安全性（首先）和有效性至關(guān)重要。

目前，已經(jīng)進行了幾項臨床試驗來證明干細(xì)胞治療自閉癥的安全性和有效性。表2）。

臨床試驗一：2018年，Sharma等人對一名男性自閉癥成年人（25歲）進行了這種細(xì)胞治療。90個自體BMMNCs被鞘內(nèi)移植。未見重大不良事件。在干細(xì)胞治療6個月后，據(jù)報道，在細(xì)胞治療前后，通過ISAA、CARS和功能獨立測量評分測量，注意力、坐姿耐受性、注意力、睡眠、眼神接觸、社交互動和記憶力都有所改善。治療6個月后，18F-FDGPET掃描顯示腦低代謝有所改善。

臨床試驗二：2013年，Lv等人進行了I/II期試驗，以研究CBMNCs和UCMSCs聯(lián)合移植治療自閉癥兒童的安全性和有效性。招募了37名自閉癥兒童（只有一名女性），并隨機分為對照組（平均年齡5.6歲）和實驗組。該組進一步分為接受兩種類型細(xì)胞的CBMNC組（平均年齡7.4歲）和聯(lián)合組（平均年齡6.2歲）。

細(xì)胞移植方案需要在CBMNC和聯(lián)合組中以5-7天的間隔進行四次細(xì)胞給藥。每次治療分別靜脈內(nèi) (20mL) 和/或鞘內(nèi) (2mL) 移植48個CBMNCs和UCMSCs。

在移植時和整個隨訪期間均未記錄到不良反應(yīng)。作為輕微影響，只有五名兒童出現(xiàn)短暫的低燒。

干細(xì)胞治療后，CARS、CGI和ABC報告在刻板行為和嗜睡/社交退縮方面有顯著改善（視覺、情緒和智力反應(yīng)、身體使用、對變化的適應(yīng)、恐懼或緊張、非語言交流、多動和不當(dāng)言語方面的改善）?。在24周隨訪結(jié)束時，與對照組相比，聯(lián)合組而非CBMNC組的改善最好。CBMNCs和UCMSCs可能協(xié)同發(fā)揮其積極作用。

試用注冊ClinicalTrials.gov：NCT01343511 ，標(biāo)題“干細(xì)胞治療自閉癥患者的安全性和有效性”。

臨床試驗三：2014年，在另一項開放標(biāo)簽試點研究中，共有45名自閉癥兒童（39名男性，6名女性，平均年齡6.9歲）被納入評估胎兒干細(xì)胞治療自閉癥的安全性。在第1天進行靜脈內(nèi)移植。第二天，將胎兒細(xì)胞注射到皮下腹部脂肪組織中。

在所研究的1年隨訪期間，接受胎兒發(fā)必須治療的自閉癥兒童沒有因細(xì)胞療法或類固醇和抗組胺藥聯(lián)合預(yù)處理而出現(xiàn)不良事件或副作用。觀察到的早期細(xì)胞移植后效果是改善眼神接觸、食欲和社交。

自閉癥治療評估清單和6個月和12個月隨訪時的ABC評分顯示社交能力、認(rèn)知能力和行為有所改善，尤其是在最后一個時間點。要注意，細(xì)胞治療前和細(xì)胞治療后的免疫學(xué)結(jié)果表明，由于CD3+T淋巴細(xì)胞和CD4+T輔助細(xì)胞顯著增加，以及細(xì)胞治療后CD19+B淋巴細(xì)胞計數(shù)減少（治療前值異常），細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力得到改善。胎兒干細(xì)胞治療自閉癥是安全且耐受性良好的。

臨床試驗四：2017年，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心自閉癥和大腦發(fā)育中心開展了一項I期開放標(biāo)簽試驗，以評估單次靜脈輸注自體臍帶血的安全性和可行性，以及對幾種ASD評估工具變化的敏感性，以確定未來試驗的合適終點。入組了25名兒童，中位年齡4.6歲（范圍2.26-5.97），確診為ASD并擁有合格的自體臍帶血庫。在臍帶血輸注前（基線）和6個月和12個月后，對兒童進行了一系列行為和功能測試。

對12個月期間不良事件的評估表明，該治療是安全且耐受性良好的。在社交溝通技巧和自閉癥癥狀的家長報告測量、臨床醫(yī)生對整體自閉癥癥狀嚴(yán)重程度和改善程度的評分、表達(dá)詞匯的標(biāo)準(zhǔn)化測量以及兒童對社會刺激注意力的客觀眼動追蹤測量中觀察到兒童行為的顯著改善，表明這些措施可能是未來研究中有用的終點。

在輸注后的前6個月觀察到行為改善，并且在基線非語言智商較高的兒童中表現(xiàn)得更好。這些數(shù)據(jù)將作為未來研究的基礎(chǔ)，以確定臍帶血干細(xì)胞治療自閉癥兒童的療效。

臨床試驗五：2020年，美國北卡羅來納州達(dá)勒姆杜克大學(xué)馬庫斯細(xì)胞治療中心在一項開放標(biāo)簽的I期研究中，12名4至9歲的ASD兒童接受靜脈?(IV)?輸注人臍帶組織間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞?(hCT-MSCs)?治療，這是一種第三方MSC產(chǎn)品，產(chǎn)自無關(guān)的供體臍帶組織。

兒童接受一劑、兩劑或三劑2×10⁶每2個月的細(xì)胞數(shù)。在基線和6個月時親自進行臨床和實驗室評估，并在最后一次輸注后12個月進行遠(yuǎn)程評估。

結(jié)果：在這項I期研究中，靜脈輸注人臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞在自閉癥幼兒中是安全可行的。半數(shù)兒童的自閉癥癥狀有所改善，40%的兒童在輸注后出現(xiàn)臨床無癥狀但可檢測到的抗人類白細(xì)胞抗原抗體。

結(jié)論：在這項I期研究中，靜脈輸注源自捐贈的人臍帶組織 (hCT-MSCs) 的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞對患有自閉癥譜系障礙的幼兒是安全可行的。一半接受治療的兒童表現(xiàn)出自閉癥癥狀的改善，在隨后的隨機、安慰劑對照臨床試驗中，正在研究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植改善自閉癥核心癥狀的能力。

目前限制干細(xì)胞治療自閉癥的主要因素

細(xì)胞來源和劑量

正如在總結(jié)的研究中看到的那樣表2，細(xì)胞來源非常不同，不同組織的顯著特性也不同。增殖和擴張潛力也受供體年齡的影響。有效細(xì)胞劑量需要進一步確定。細(xì)胞移植物的最佳干細(xì)胞類型仍然不確定。

自體移植還是異體移植？

自體移植或同種異體移植之間的選擇仍然是一個關(guān)鍵因素。自體輸注需要對自身生物材料進行預(yù)防性儲存，并存在相關(guān)問題（即低溫儲存的成本）。同種異體移植克服了后一個問題。然而，捐贈者的可用性和隨后的傳染病檢測是需要考慮的關(guān)鍵點。

細(xì)胞給藥途徑

鞘內(nèi)途徑似乎是侵入性的。然而，使用這種給藥方式的作者報告說，它可以安全且有效地將細(xì)胞輸送到大腦，因為移植的細(xì)胞可以通過腦脊液到達(dá)關(guān)鍵的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域，從而增強細(xì)胞歸巢到受損中心的能力。

干細(xì)胞移植技術(shù)已經(jīng)在治療自閉癥這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中獲得了初步成功，證實干細(xì)胞可以在一定程度上改善和修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。希望通過干細(xì)胞療法加上康復(fù)訓(xùn)練和堅持不懈的家庭配合教育，為患者和家屬帶來了曙光，減輕了社會和家庭的負(fù)擔(dān)，提高了患者生活質(zhì)量，為“星星的孩子”點亮世界！

參考資料：Siniscalco D, Kannan S, Semprún-Hernández N, Eshraghi AA, Brigida AL, Antonucci N. Stem cell therapy in autism: recent insights. Stem Cells Cloning. 2018 Oct 23;11:55-67. doi: 10.2147/SCCAA.S155410. PMID: 30425534; PMCID: PMC6204871.

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