關(guān)于帕金森：帕金森病（PD）又名震顫麻痹，是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一。流行病學(xué)顯示，患病率為15～328/10萬人口，>65歲人群約1%；發(fā)病率為10～21/10萬人口/年。

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，以中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的退行性死亡為標(biāo)志性病理學(xué)特征。

PD是由英國醫(yī)生James Parkinson在1817年一篇關(guān)于震顫性麻痹的文章中提出的，是世界上發(fā)病率僅次于阿爾茲海默癥的第二常見慢性神經(jīng)退行性疾病。主要影響中老年人，多在60歲以后發(fā)病。

盤點：干細(xì)胞移植治療帕金森病的臨床研究進展

目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術(shù)兩種。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制PD癥狀，這也是我們常說的帕金森治療“蜜月期”。

但很遺憾，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是，傳統(tǒng)的治療手段均無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性，無法增加多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。

研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞，并認(rèn)為使用干細(xì)胞療法來替換疾病發(fā)生過程中丟失的多巴胺神經(jīng)元是根治這項疾病的療法。

臨床試驗表明，通過間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，可在短期內(nèi)能有效地部分改善帕金森患者的震顫、強直、運動遲緩、體位不穩(wěn)等臨床癥狀。

干細(xì)胞移植治療帕金森的作用機制

近年來，隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）逐漸應(yīng)用于帕金森病的臨床治療中，其自我更新和定向分化為多巴胺能神經(jīng)元，旁分泌作用還可起神經(jīng)保護、抗細(xì)胞凋亡、微血管再生、免疫調(diào)控和抗炎作用，促進受損細(xì)胞重建并減少細(xì)胞凋亡，從而緩解帕金森患者的病癥。

1、細(xì)胞替代作用：間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有多項分化潛能的干細(xì)胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

科研人員將間充質(zhì)干細(xì)胞移植入帕金森病動物模型，發(fā)現(xiàn)動物的行為學(xué)得到顯著改善，更重要的是在大腦中發(fā)現(xiàn)GFP標(biāo)記的酪氨酸羥化酶（TH）陽性細(xì)胞，這表明很有可能是MSC替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

2、免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能是其強大的特性之一。MSC具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的優(yōu)點，可以與先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用，通過直接的細(xì)胞-細(xì)胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

研究發(fā)現(xiàn)MSC可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低促炎因子水平，促進α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激，這種抗炎效應(yīng)能有效保護因炎癥而受損的多巴胺能神經(jīng)元。

3、神經(jīng)保護和抗凋亡作用：間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌神經(jīng)生長因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （GDNF）、血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

研究發(fā)現(xiàn)MSC的外泌體通過p38、ERK 和AKT途徑抑制因線粒體功能障礙導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞凋亡。

4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成作用：帕金森病以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。

研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪來源的干細(xì)胞能促進血管生成，其可以應(yīng)用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達可以提升間充質(zhì)干細(xì)胞的血管生成能力。

5、改善細(xì)胞代謝作用：間充質(zhì)干細(xì)胞能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細(xì)胞代謝，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

科研人員進一步發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以將正常線粒體轉(zhuǎn)移到受損的內(nèi)皮細(xì)胞中，從而顯著改善受損微血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體活性。

2017年-2023年國內(nèi)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究進展

近年來，國內(nèi)外開展了大量干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗。

在我國，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的臨床研究項目計劃將400萬個胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞移植到帕金森病患者腦內(nèi)，這也是我國首個使用胚胎干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗，也是全球首個使用受精胚胎的胚胎干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗。

2017年4月，我國通過衛(wèi)計委備案的首個干細(xì)胞治療帕金森的臨床研究項目——《人胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病》正式啟動，這個項目受到了國際的高度關(guān)注。

2017年6月，內(nèi)蒙古某醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科對15例帕金森病患者開展臨床研究，通過干細(xì)胞療法1個月干預(yù)后，采用統(tǒng)一帕金森病評分量表對患者移植前后神經(jīng)功能進行評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植后患者震顫、強直癥狀改善非常明顯，運動遲緩、姿勢不穩(wěn)等臨床癥狀較干預(yù)前也有所改善，且均未出現(xiàn)移植物抗宿主病。

2018年6月14日，Stem Cell Reports雜志報道了中科院院士周琪及其團隊的最新成果。該團隊在靈長類動物模型中測試了人胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性。他們利用臨床級人胚胎干細(xì)胞分化出中腦多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞，經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)檢后移植到帕金森猴腦內(nèi)，并進行了長達兩年的跟蹤評價。結(jié)果表明，植入的細(xì)胞可以在動物體內(nèi)長期存活并進一步成熟，能有效改善帕金森猴的癥狀，而且并沒有出現(xiàn)腫瘤和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2019年，河北醫(yī)學(xué)大學(xué)報道，他們對34例帕金森患者應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞進行調(diào)節(jié)，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)對帕金森患者安全有效，可以改善帕金森患者運動功能及睡眠質(zhì)量。與調(diào)節(jié)前相比較，調(diào)節(jié)后1個月、3個月均有效，女性在自主神經(jīng)癥狀、認(rèn)知功能、日常生活能力方面的療效更明顯；病程≥5年組RBD癥狀、RLS 癥狀療效更明顯。

2019年，雜志Cell Transplant報道了一項移植人神經(jīng)元前體細(xì)胞（human neural progenitor cells,NPC）干預(yù)帕金森病人臨床試驗。8名帕金森病人通過立體定位手術(shù)將NPC直接注入背殼核中，其中7名病人通過長達4年隨訪證實，整個干預(yù)過程安全有效，無免疫排斥反應(yīng)，無嚴(yán)重副作用。干細(xì)胞干預(yù)1年后，7名病人顯示出均有不同程度運動功能改善，5名病人對現(xiàn)有干預(yù)具有更好響應(yīng)，PET成像表明中腦多巴胺能神經(jīng)元活性增強，病情改善比干預(yù)前效果顯著。

“2019年7月29日下午，北京協(xié)和醫(yī)院召開了“人源神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究”的項目啟動會。”

2022年4月28日，據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審查中心（CDE）官網(wǎng)-受理品種信息公示，武漢睿健醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“睿健醫(yī)藥”）“人源多巴胺能前體細(xì)胞注射液”（代號：NouvNeu001）臨床試驗申請（IND）已獲受理（受理號：CXSL2200194）。

2022年12月9日，瑞金醫(yī)院攜手躍賽生物開展“上海市衰老與退行性疾病學(xué)會帕金森病與運動障礙分會成立大會”，同時瑞金醫(yī)院帕金森病自體干細(xì)胞治療項目啟動。本次會議匯集帕金森病與運動障礙疾病基礎(chǔ)和臨床研究的專業(yè)人士，共同搭建國內(nèi)一流的衰老與退行性疾病學(xué)術(shù)交流的平臺。

治療帕金森的干細(xì)胞類型有哪些？

人源胚胎干細(xì)胞治療帕金森：目前來看，中科院的胚胎干細(xì)胞其實細(xì)胞研究已經(jīng)接近20年，目前在鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院做的胚胎干細(xì)胞治療帕金森實驗已經(jīng)做了8例，安全性都很好，其中據(jù)悉一半多的人得到了顯著的改善，馬上進行第二批試驗者實驗，因此值得期待。還有第三批。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森實驗：國家藥品監(jiān)督局已經(jīng)受理了武漢睿健的IND,目前還在等待衛(wèi)健委的批復(fù)。應(yīng)該說2024年國內(nèi)IPS公司先后進入治療帕金森領(lǐng)域的最多的年份。

神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森：同濟大學(xué)的人源干細(xì)胞治療帕金森的實驗2020年結(jié)束后，安吉協(xié)康也正在申請二期。但是還需要解決持續(xù)改善問題。

此外，我國實行干細(xì)胞項目備案制度之后，已有三個關(guān)于帕金森的備案獲批：《人胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病》（2017年首批）、《人源神經(jīng)干細(xì)胞治療早發(fā)型帕金森病伴運動并發(fā)癥的安全性與初步有效性評價》、《人源神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究》。

干細(xì)胞移植治療帕金森病臨床試驗匯總

截止2023年2月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞移植治療帕金森病的臨床研究項目有29項，其中中國有7項。所涉及干細(xì)胞類型有神經(jīng)干細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞等，其中有些項目已經(jīng)完成，有些正在招募。

中國干細(xì)胞移植治療帕金森病的醫(yī)院有哪些

此外，鄭大一附屬醫(yī)院胚胎干細(xì)胞試驗2023年可能一期試驗快結(jié)束了，預(yù)計2024年會有結(jié)果。另外瑞金醫(yī)院已經(jīng)開始了AAV基因治療帕金森的試驗，也正在篩選試驗者。

2023-2024除了以上公司外，還有宣武，天壇都可能申請IIT模式下的干細(xì)胞治療帕金森的臨床試驗，過去的消息表明，他們也都在申請。

總結(jié)

目前，日本京都大學(xué)人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病I/Ⅱa期臨床試驗已經(jīng)完成，拜耳旗下的Bluerock公司、諾和諾德資助的歐洲隆德大學(xué)陸續(xù)開展干細(xì)胞治療帕金森病臨床Ⅰ期試驗，各生物醫(yī)藥高地均看好帕金森病干細(xì)胞治療的前景，紛紛入局國際競爭。

上海躍賽生物科技有限公司擁有國際一流的人多能干細(xì)胞平臺和基因編輯技術(shù)平臺，掌握核心專利及技術(shù)優(yōu)勢，其帕金森產(chǎn)品管線正以只爭朝夕的速度推進，希望早日為帕金森患者解除痛苦，為人類健康締造福祉。

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