在過去的50年中，肝硬化的發(fā)病率和死亡率顯著增加。與任何復(fù)雜和晚期疾病狀態(tài)一樣，嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也有所上升。這歸因于西方文化中酗酒和非酒精性脂肪肝的增加，主要歸因于東方社會的病毒感染。肝硬化也是肝細(xì)胞癌的主要危險因素。?

從病理生理學(xué)的角度來看，當(dāng)最初的損傷持續(xù)存在時，肝硬化是肝纖維化的進展。肝纖維化被定義為肝結(jié)構(gòu)的初始變形。過多的膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累是造成這種變化的主要原因。

肝硬化肝臟內(nèi)的肝細(xì)胞仍然具有再生能力，但這種再生與纖維化的不匹配是導(dǎo)致肝臟臨床和生化功能障礙的原因。僅增加肝細(xì)胞數(shù)量是否會對患者產(chǎn)生積極益處值得懷疑。這不會解決結(jié)構(gòu)改變的問題，纖維化組織仍將大量存在。一個潛在的假設(shè)是，通過注入的干細(xì)胞的增殖將創(chuàng)建一個功能齊全的隔室，從而使肝功能恢復(fù)。這聽起來很有希望讓醫(yī)學(xué)界考慮采用這種新穎的治療方案。

這篇綜述旨在強調(diào)目前所有關(guān)于使用干細(xì)胞療法治療肝硬化的可用證據(jù)，并確定是否有任何事實依據(jù)支持干細(xì)胞可有效治療肝硬化的想法。

干細(xì)胞療法能治愈肝硬化嗎？

目前治療

目前，唯一被證明有效并因此被推薦的終末期肝病治療方法是肝移植，這需要從活體或尸體捐獻者身上捐獻健康器官。

這種治療方案有其自身的一系列問題；

首先，它很昂貴，在移植后的第一年估計要花費150,000美元或更多。

其次，最關(guān)鍵的問題是可用的供體器官明顯短缺。這個問題在全球范圍內(nèi)都存在，并導(dǎo)致患者死亡率很高。

最后，手術(shù)后，需要終生免疫抑制治療以降低排斥風(fēng)險，從而損害患者的免疫系統(tǒng)。可能發(fā)生長期腎臟、心血管和感染并發(fā)癥以及移植后淋巴組織增生性疾病。這份廣泛的治療問題清單突出了替代方案的優(yōu)勢性質(zhì)。問題不僅僅局限于移植本身，由于等待時間長和許多患者病情危重的連鎖反應(yīng)，可能需要維持強化支持治療和治療，無論是作為姑息治療還是作為移植的橋接療法。這些治療需要付出巨大的代價，不僅對衛(wèi)生系統(tǒng)而且對個人也是如此。

由于市場上的利基市場如此明顯，因此對肝病替代療法的研究激增是合乎邏輯的。替代療法不僅應(yīng)微創(chuàng)，而且不應(yīng)產(chǎn)生通常與移植相關(guān)的免疫反應(yīng)。為了完全解決與當(dāng)前治療相關(guān)的大量問題，理想情況下必須滿足治療易于獲得且經(jīng)濟上負(fù)擔(dān)得起的要求。因此，從理論上講，使用干細(xì)胞療法可能是未來可行的選擇，如果得到充分利用，可能會改變肝病治療的整體面貌。

干細(xì)胞

經(jīng)過多年的研究，已經(jīng)鑒定出多種類型的干細(xì)胞。每個單元都有一個獨特的優(yōu)點和功能列表，但缺點是決定其使用頻率的主要驅(qū)動因素。作為一個廣義的實體，干細(xì)胞被定義為克隆形成的未分化細(xì)胞，它不僅可以無限地自我更新，還可以分化成多種細(xì)胞譜系。這些特性在醫(yī)學(xué)界引起了轟動，干細(xì)胞被譽為人類個性化醫(yī)療和生物保險的未來。

干細(xì)胞的能力主要按其分化潛能分類。全能干細(xì)胞具有最大范圍的分化能力，能夠轉(zhuǎn)化為任何細(xì)胞類型并形成滋養(yǎng)層。然而，不可能也沒有必要提取具有這種能力的細(xì)胞。多能干細(xì)胞無法形成滋養(yǎng)細(xì)胞，但能夠從所有三個胚層形成任何細(xì)胞類型，并且這些類型的細(xì)胞即使不常用也可用。多能干細(xì)胞最常見于成年人。然而，它們的分化能力僅限于一個種系，主要用于替換人體內(nèi)受損的組織。目前已發(fā)現(xiàn)可供使用的不同類型的干細(xì)胞列于表格1。

如前所述，其中一些干細(xì)胞的缺陷非常嚴(yán)重，以至于它們的使用無法獲得許可，因此只有少數(shù)提到的干細(xì)胞類型被允許用于人類：

造血干細(xì)胞 (HSC) 最常用于研究性干細(xì)胞治療試驗。雖然經(jīng)典地來源于骨髓，但已經(jīng)表明這些細(xì)胞可以從臍帶和細(xì)胞因子動員的血液中獲得。這些細(xì)胞的使用并不是一種新方法，它們已被用于治療血液疾病近30年。

盡管這些細(xì)胞被認(rèn)為僅限于造血系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞系，但動物試驗的結(jié)果強調(diào)了它們分化成其他細(xì)胞系的能力，最相關(guān)的是分化成肝細(xì)胞。這種強大的臨床前證據(jù)基礎(chǔ)使這些細(xì)胞在肝硬化患者中得到批準(zhǔn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是另一種多能成體干細(xì)胞來源，最初來源于骨髓基質(zhì)。隨著研究的進展，經(jīng)血和子宮內(nèi)膜被發(fā)現(xiàn)是更新的、侵入性可能更小的來源。Russo和Parola將它們描述為“貼壁的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，具有自我更新能力，能夠分化成多個間充質(zhì)細(xì)胞譜系”。為了允許它們在肝病患者中使用，已經(jīng)提供了體外證據(jù)顯示細(xì)胞分化成肝細(xì)胞樣細(xì)胞的能力。

肝祖細(xì)胞 (HPC) 是天然存在的，并在肝臟中特異性復(fù)制。然而，這一作用的機制尚不完全清楚，但已證明細(xì)胞數(shù)量的增加與疾病進展的嚴(yán)重程度成正比。由于這些細(xì)胞可以從人臍帶血中提取，因此有人建議將其移植作為一種治療方法來對抗肝功能衰竭。

干細(xì)胞治療肝硬化的臨床試驗

通過整合資料發(fā)現(xiàn)了11項臨床試驗以研究干細(xì)胞療法在肝硬化治療中的作用。并非所有試驗都研究了相同的肝硬化病因，有些試驗采用了更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)。在研究中應(yīng)用的方法和使用的干細(xì)胞類型也有很大差異。研究列表顯示在表2突出作者采用的各種不同方法。

表2：評估干細(xì)胞治療肝硬化性肝病的臨床試驗。

學(xué)習(xí)	作者年份	樣本量	方法	干細(xì)胞	作者結(jié)論
1個	Gaia 等人，2006年	積極治療：8（5 男） 健康捐贈者：40	使用 G-CSF 進行動員	HSC	安全可行。具有潛在再生能力的細(xì)胞數(shù)量增加
2個	汗等人，2010	主動治療：4	注入人類胎兒干細(xì)胞	hHPC	患者 MELD 評分顯著降低?？捎米髦С种委?/td>
3個	Terai等，2006	積極治療：9（8男）	輸注取自回腸的 BM	MNC	改善肝功能
4個	Kharaziha 等人， 2009年	積極治療：8（4男）	輸注取自髂脊的 BM	MSC	發(fā)病率或死亡率沒有增加?？赡芨纳聘喂δ?/td>
5個	Mohamadnejad 等人，2007 年	積極治療：4（1男）	注入取自髂嵴的 BM	MSC	安全可行。肝功能有所改善
6個	Mohamadnejad 等人，2007年	積極治療：4（2男）	注入取自髂嵴的 BM	HSC	由于副作用，通過肝動脈輸注不安全
7	Nikeghbalian 等人，2011 年	HSC 治療：3（1 名男性） MNC 治療：3（2 名男性）	注入取自髂嵴的 BM	HSC MNC	安全可行。HSC 和 MNC 之間沒有顯著差異
8個	林等, 2012	積極治療：38 安慰劑治療：16	輸注臍帶細(xì)胞	MSC	安全且有可能改善患者的生活質(zhì)量
9	張等, 2012	積極治療：30 安慰劑治療：15	輸注臍帶細(xì)胞	MSC	安全可行?？梢愿纳聘喂δ?/td>
10	Salama 等，2010	積極治療：90 人（78 名男性） 安慰劑治療：50 人（38 名男性）	使用 G-CSF 動員，然后從髂嵴輸注	HSC	安全和耐受。HSC移植可作為支持治療。
11	Pai 等，2008	積極治療：9人（6男）	使用 G-CSF 動員后輸注	HSC	安全可行。改善肝功能

討論：與其他療法相比，11項臨床試驗不會被歸類為強有力的證據(jù)基礎(chǔ)。然而，由于利用干細(xì)胞療法治療肝臟的原始數(shù)據(jù)非常少，因此相對而言，關(guān)于肝硬化的證據(jù)可以說是有力的。這種興趣可能表明這可能是推動干細(xì)胞療法發(fā)展的最可能的病因。

結(jié)論：使用干細(xì)胞療法治療肝硬化肝病的證據(jù)最多，是目前非常新穎的治療選擇。然而，由于這些試驗缺乏結(jié)構(gòu)，結(jié)果的性質(zhì)非常零星。因此，很難從數(shù)據(jù)中得出有效的結(jié)論。結(jié)果支持需要開展進一步研究以充分了解干細(xì)胞療法并進一步擴大其用于治療肝病的證據(jù)基礎(chǔ)的建議。