神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元和(或)其髓鞘進(jìn)行性減少，隨著時(shí)間的推移逐漸出現(xiàn)功能障礙的一類疾病。隨著人口老齡化日益加重，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率也逐年攀增，然而臨床上缺乏明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)及有效的治療方法。

神經(jīng)干細(xì)胞衍生外泌體治療神經(jīng)退行性疾病展現(xiàn)強(qiáng)大潛力

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均可釋放外泌體，攜帶特定成分，運(yùn)輸至臨近或遠(yuǎn)隔細(xì)胞，從而發(fā)揮保護(hù)、抗炎、修復(fù)、再生等作用。然而在病理狀態(tài)下，亦可攜帶異常物質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常及功能紊亂，甚至神經(jīng)元進(jìn)行性丟失，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病與惡化中占重要地位。

神經(jīng)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（NSC-EVs）是一種由神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）分泌的雙層脂質(zhì)膜囊泡，由于其胞內(nèi)循環(huán)釋放作用時(shí)間長(zhǎng)、生物穩(wěn)定性良好、高穿透力和低免疫原性等特點(diǎn)，近年來受到了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注，并有望成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型藥物。

近日，來自同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭加麟教授和夏驍寰研究員團(tuán)隊(duì)以“Neural stem/progenitor cell-derived extracellular vesicles: a novel therapy for neurological diseases and beyond”為題在Wiley發(fā)行的Medcomm發(fā)表綜述，全面總結(jié)了NSC-EVs在神經(jīng)退行性疾病、急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癡呆/認(rèn)知功能障礙疾病等不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的功能研究和應(yīng)用進(jìn)展（如下圖）。并對(duì)NSC-EVs目前存在的研究局限性和未來臨床應(yīng)用中存在的挑戰(zhàn)進(jìn)行了思考，同時(shí)也對(duì)NSC-EVs進(jìn)一步的研究方向和在臨床/基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用前景進(jìn)行了討論。

神經(jīng)干細(xì)胞外泌體治療神經(jīng)退行性疾病

在過去的幾十年中，干細(xì)胞領(lǐng)域發(fā)展十分迅速，憑借其獨(dú)特的理化性質(zhì)和生物學(xué)功能，已被證明在包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的眾多疾病中發(fā)揮著良好的治療作用，而神經(jīng)干細(xì)胞作為一種中樞來源的干細(xì)胞則被看作是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前途的治療方式。

但由于潛在成瘤風(fēng)險(xiǎn)、容易導(dǎo)致免疫反應(yīng)、作用時(shí)間短、胚胎倫理問題等原因，神經(jīng)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用仍然受到很大的限制，因此越來越多的科學(xué)家將目光轉(zhuǎn)向了NSC-EVs。

NSC-EVs是神經(jīng)干細(xì)胞釋放的具有雙層脂質(zhì)膜包裹結(jié)構(gòu)，存在于組織和生物體液中，越來越多的證據(jù)表明，NSC-EVs繼承了親本豐富的神經(jīng)保護(hù)功能，能夠被神經(jīng)干細(xì)胞釋放到胞外基質(zhì)通過多種運(yùn)輸方式攜帶非編碼RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及其他活性成分作用于靶細(xì)胞發(fā)揮作用。

NSC-EVs的小尺寸和低免疫原性特點(diǎn)能夠讓其在給藥后避免被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除，其雙層膜結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定的理化性質(zhì)也能保護(hù)其攜帶的內(nèi)容物不在運(yùn)輸過程中被降解，并且外周給藥的NSC-EVs能夠穿過血腦屏障，將生物活性物質(zhì)運(yùn)輸?shù)酱竽X；不僅如此，對(duì)其表面和內(nèi)容物的進(jìn)一步修飾還能使NSC-EVs更具靶向性。

接下來，該綜述進(jìn)一步系統(tǒng)性總結(jié)了目前報(bào)道關(guān)于NSC-EVs在不同病理過程中發(fā)揮的功能，指出NSC-EVs能夠通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞功能減輕炎癥、激活MEK/ERK通路減輕氧化應(yīng)激水平、維持血腦屏障通透性、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生來緩解疾病進(jìn)程，起到神經(jīng)保護(hù)作用。除了前面提到的神經(jīng)保護(hù)功能外，其他研究還顯示NSC-EVs能夠調(diào)控病毒進(jìn)入細(xì)胞、運(yùn)輸功能性線粒體和改變小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)。

除了對(duì)NSC-EVs自身功能的討論，該綜述同時(shí)也總結(jié)了不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中NSC-EVs發(fā)揮的作用，作者將神經(jīng)系統(tǒng)疾病分類為神經(jīng)退行性疾病（在神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茲海默癥、帕金森病、多發(fā)性硬化、視網(wǎng)膜退行性變）、急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（腦卒中、急性脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷）和癡呆/認(rèn)知功能障礙疾病（高脂飲食腦病、血管性癡呆、輻射性腦損傷、HIV相關(guān)腦病）三個(gè)部分，分別闡述了NSC-EVs在不同疾病中的作用模式和功能；同時(shí)作者也發(fā)現(xiàn)部分研究報(bào)道了NSC-EVs參與外周系統(tǒng)疾病的治療例如壞死性小腸結(jié)腸炎和心肌梗死，同樣取得了顯著的治療效果。

該綜述還指出近年來關(guān)于NSC-EVs的研究除了其自身發(fā)揮治療作用外，NSC-EVs也被視為一種潛在的藥物遞送平臺(tái)進(jìn)行研究。通過對(duì)NSC-EVs作為藥物遞送載體在多發(fā)性硬化、卒中后缺血缺氧疾病和輻射性腦損傷的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，作者發(fā)現(xiàn)基于NSC-EVs的藥物遞送策略具有良好的治療效果，能夠提高神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物的遞送效率和安全性。

最后作者對(duì)NSC-EVs的未來發(fā)展方向和目前存在的問題進(jìn)行了總結(jié)，作者指出盡管NSC-EVs被證明在各種神經(jīng)系統(tǒng)和外周疾病中發(fā)揮著顯著的治療作用，但在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用上仍存在著一些迫切需要解決的問題：

• 1、需要對(duì)NSC-EVs的細(xì)胞來源、生成過程和生物組成進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，從而解決NSC-EVs的異質(zhì)性帶來的副作用。
• 2、細(xì)胞外囊泡是由外泌體、胞外體和不同類型的小囊泡組成的，區(qū)分不同類型囊泡的功能能夠增強(qiáng)NSC-EVs的治療效果。
• 3、目前仍然缺乏對(duì)EVs內(nèi)容物分揀機(jī)制的了解，大大限制了EVs工程技術(shù)的發(fā)展。
• 4、仍然需要對(duì)EVs表面進(jìn)行修飾避免在循環(huán)過程中被免疫細(xì)胞吞噬或被其他組織器官攝取。
• 5、需要建立更加安全、有效和高產(chǎn)的NSC-EVs的生產(chǎn)和純化方式。總的來說，盡管有一些障礙限制了NSC-EVs的臨床應(yīng)用，但作者希望能夠通過正在進(jìn)行的和計(jì)劃進(jìn)行的更全面的研究來克服這些挑戰(zhàn)，使NSC-EVs成為神經(jīng)系統(tǒng)和其他疾病中中更具前景的治療手段。

參考資料：

1.Neural stem/progenitor cell-derived extracellular vesicles: a novel therapy for neurological diseases and beyond. Medcomm. 2023,

https://doi.org/10.1002/mco2.214.https://mp.weixin.qq.com/s/o8Nf4ocWMmS1FJDyJoNS5A

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