背景：干細(xì)胞（SC）療法對(duì)中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的有效性在科學(xué)界仍存在爭(zhēng)議。為此論證干細(xì)胞治療在卒中患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)中的作用，很有必要。

干細(xì)胞治療在卒中患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)中的作用：系統(tǒng)評(píng)價(jià)

近日，國(guó)際期刊雜志《?Egyptian Journal of Neurosurgery》發(fā)表了一篇“Role of stem cells on motor function recovery in stroke patients: systematic review”的臨床研究綜述，該綜述旨在進(jìn)行全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，以評(píng)估皮下注射對(duì)中風(fēng)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的治療潛力。

結(jié)果表明：盡管一些研究表明干細(xì)胞療法對(duì)中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)具有潛在療效，但證據(jù)缺乏一致性。未來(lái)需要開(kāi)展設(shè)計(jì)精良、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估干細(xì)胞療法對(duì)中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的有效性、安全性及倫理影響。

干細(xì)胞療法改善缺血性卒中患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的系統(tǒng)綜述：現(xiàn)狀與爭(zhēng)議

中風(fēng)仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，幸存者的運(yùn)動(dòng)功能可能會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p害。中風(fēng)病灶高度異質(zhì)性，大小不一，涉及多個(gè)部位，并可表現(xiàn)出多種多樣的神經(jīng)系統(tǒng)損害范圍和嚴(yán)重程度。各種因素和個(gè)體間差異可決定這些患者的整體功能恢復(fù)。這些患者的管理仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的治療方法（無(wú)論是藥物還是手術(shù)）可以恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。

近年來(lái)，許多研究探討了干細(xì)胞療法在改善卒中患者預(yù)后方面的作用、范圍和方法，結(jié)果不一，且患者數(shù)量有限。盡管干細(xì)胞療法已成為人類(lèi)和動(dòng)物模型研究管理的新范例，并取得了有希望但結(jié)果各異的成果，但其對(duì)功能預(yù)后的總體影響仍存在爭(zhēng)議。鑒于這些爭(zhēng)議，本系統(tǒng)綜述的目的是確定干細(xì)胞療法是否能改善缺血性卒中的患者的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。

方法：在2023年8月15日之前，對(duì)主要電子數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、Scopus、ScienceDirect 和 Cochrane）進(jìn)行了徹底搜索。根據(jù)預(yù)先定義的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究，以確保方法的嚴(yán)謹(jǐn)性和相關(guān)性。

結(jié)果：采用上述檢索策略，我們共檢索到739篇文章。刪除280條重復(fù)記錄后，剩余459篇文章。進(jìn)一步篩選后，共排除443篇文章。隨后，對(duì)16篇文章進(jìn)行了全文檢索，其中排除11篇，排除原因詳見(jiàn)表1。此外，通過(guò)對(duì)已納入的5篇文章進(jìn)行引文檢索，又找到1篇文章，最終共計(jì)6篇文章可供定性綜合。

納入研究的特征和質(zhì)量評(píng)估分別詳見(jiàn)表2和表3。共納入190例患者，其中治療組115例，對(duì)照組75例。治療方式包括自體間充質(zhì)干細(xì)胞（n=2）和 G-CSF（n?=2）刺激以增加干細(xì)胞。綜述中納入的文章來(lái)自韓國(guó)、法國(guó)、英國(guó)和臺(tái)灣。所有研究的平均年齡為63.15歲，范圍從53歲到76歲。

參與這些研究的患者患有慢性缺血性卒中（n=2）、亞急性卒中（n=2）和急性卒中（n=1）。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS) 被用作殘疾的納入標(biāo)準(zhǔn)（n=3），兩項(xiàng)研究使用了改良Rankin量表 (mRS)。這些研究的共同排除標(biāo)準(zhǔn)包括出血性卒中（n?=4）和其他醫(yī)學(xué)合并癥。兩項(xiàng)研究中的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 均從髂嵴中提取。一項(xiàng)研究以1×10⁶kg的劑量注射MSC，而另一項(xiàng)研究則通過(guò)靜脈注射了1億至3億個(gè)MSC。三項(xiàng)研究均采用皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，其中一項(xiàng)研究的劑量為1μg/kg，持續(xù)5天，另一項(xiàng)研究的劑量為15μg/kg，持續(xù)5天，還有一項(xiàng)研究的劑量為增量注射。

這些研究評(píng)估的運(yùn)動(dòng)結(jié)果包括運(yùn)動(dòng)指數(shù)、Fugl-Meyer評(píng)分（n?=2）、運(yùn)動(dòng) NIHSS、被動(dòng)腕運(yùn)動(dòng)功能MRI、RMA評(píng)分、EMS 評(píng)分和 mRS。這些研究的隨訪時(shí)間分別為3個(gè)月（n?=3）、6 個(gè)月（n?=2）、1年（n?=1）和2年（n?=1）。由于結(jié)果測(cè)量和報(bào)告的統(tǒng)計(jì)值存在異質(zhì)性，因此無(wú)法進(jìn)行薈萃分析。各個(gè)研究的結(jié)果如下：Chung等人報(bào)告單獨(dú)腿部的運(yùn)動(dòng)指數(shù)有選擇性改善（p??= 0.023），而側(cè)面（p??= 0.090）和手臂（p?=0.741）的運(yùn)動(dòng)指數(shù)沒(méi)有改善。此外，F(xiàn)MA評(píng)分沒(méi)有改善（p??= 0.292）。

Jaillard 等人報(bào)告稱，根據(jù)運(yùn)動(dòng)NIHSS量表（p=0.004）、運(yùn)動(dòng)FMS評(píng)分（p=0.028）、MI4a中的fMRI（p=0.031）和 MI4p（p?=0.002），運(yùn)動(dòng)恢復(fù)有所改善。

Sprigg等人報(bào)告稱，90天的RMA評(píng)分顯示運(yùn)動(dòng)結(jié)果沒(méi)有改善，而Shyu等人報(bào)告稱，6 個(gè)月和 12 個(gè)月的 EMS 評(píng)分表明運(yùn)動(dòng)結(jié)果有所改善。

五項(xiàng)臨床試驗(yàn)論證干細(xì)胞治療在改善中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)中的作用

中風(fēng)是全球主要致殘?jiān)蛑唬绊懗^(guò)8000萬(wàn)人。多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，干細(xì)胞療法治療缺血性中風(fēng)患者是安全的。然而，目前尚無(wú)關(guān)于干細(xì)胞治療后運(yùn)動(dòng)結(jié)局的匯總數(shù)據(jù)。我們的綜述特別關(guān)注運(yùn)動(dòng)結(jié)局，這代表了任何治療對(duì)中風(fēng)患者的最終益處。

臨床案例一：2021年，期刊雜志《神經(jīng)病學(xué)》發(fā)表了一篇“靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性卒中的療效和安全性”臨床研究文章。

該研究文章表明Chung等人進(jìn)行了STARTING-2試驗(yàn)，篩選了 85 名患者參與，并納入了 2012 年 11 月至 2018 年 2 月期間招募的 60 名患者。（排除 25 名患者。）參與者被分為對(duì)照組和MSC（間充質(zhì)干細(xì)胞）組，以便隨后進(jìn)行分析。主要療效終點(diǎn)是 90 天的改良 Rankin 量表 (mRS) 評(píng)分，但未觀察到顯著改善。

作者報(bào)告稱，MSC 組的腿部運(yùn)動(dòng)指數(shù) (MI) 評(píng)分有所改善；然而，在調(diào)整各種協(xié)變量后，這種效果顯著減弱。此外，MSC 組中相當(dāng)一部分最初被歸類(lèi)為預(yù)測(cè)結(jié)果較差的患者在 Fugl-Meyer 下肢評(píng)估 (FMA-LL) 上表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)功能增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞在短期和長(zhǎng)期隨訪中都相對(duì)安全，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

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臨床案例二：2020年，期刊雜志“Transl Stroke Res”發(fā)表了一篇“自體間充質(zhì)干細(xì)胞改善亞急性缺血性中風(fēng)的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)：一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)”的文章，主要評(píng)估單次靜脈注射自體骨髓來(lái)源的MSCs的效果。參與者年齡在18至65歲之間，經(jīng)MRI確診為頸動(dòng)脈缺血性中風(fēng)，持續(xù)時(shí)間少于2周。該試驗(yàn)從2010年8月31日至2015年8月31日招募了31名患者；20名患者接受了MSC注射，11名患者屬于對(duì)照組。兩組的基線臨床特征相似，但對(duì)照組的心房顫動(dòng)發(fā)生率更高。在啟動(dòng)的20個(gè)MSC培養(yǎng)物中，進(jìn)行了16次MSC注射（總體可行性為80%）。（4 次注射不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）

主要結(jié)果評(píng)估了可行性和安全性。次要結(jié)果評(píng)估了整體和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)情況。初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層 (MI) 中的被動(dòng)腕關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能磁共振成像 (fMRI) 活動(dòng)被用作運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的生物標(biāo)志物。

我們使用治療后分析比較了“治療組”和“對(duì)照組”。在31名入選患者中，16名患者接受了 MSCs 治療。治療可行性為80%，在6個(gè)月和2年的隨訪中，治療組患者不良事件發(fā)生率分別為10和16，對(duì)照組患者不良事件發(fā)生率分別為12和24。通過(guò)混合模型分析，我們觀察到治療對(duì)Barthel指數(shù)、NIHSS和改良Rankin評(píng)分沒(méi)有影響，但運(yùn)動(dòng)NIHSS評(píng)分（p=0.004）、運(yùn)動(dòng)Fugl-Meyer評(píng)分（p=0.028）以及MI-4a（p=0.031）和MI-4p（p=0.002）中的任務(wù)相關(guān)fMRI活動(dòng)均有顯著改善。

中風(fēng)后靜脈自體MSC治療安全可行。運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和任務(wù)相關(guān)MI活動(dòng)結(jié)果提示MSC可通過(guò)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)可塑性促進(jìn)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)NCT00875654。

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臨床案例三：Shyu等招募了年齡35至75歲、首次發(fā)作經(jīng)MRI確診的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)急性腦卒中患者，NIHSS評(píng)分在9至20分之間。患者被分為G-CSF治療組或常規(guī)治療組，每次訪視時(shí)評(píng)估不良事件、NIHSS、ESS、EMS和BI。在入選的10名患者中，3名接受常規(guī)治療，7名接受G-CSF治療，所有患者均完成了隨訪。

結(jié)果表明在G-CSF組中有3例患者報(bào)告頭痛、骨痛和短暫性肝功能損害，治療完成后癥狀緩解。兩個(gè)研究組均未出現(xiàn)肢體無(wú)力、言語(yǔ)障礙或感覺(jué)障礙等卒中癥狀加重。G-CSF組的神經(jīng)功能顯著改善，6個(gè)月時(shí)平均EMS評(píng)分顯著高于對(duì)照組。然而，與基線和12個(gè)月隨訪相比，MRI成像并未發(fā)現(xiàn)兩組的解剖或結(jié)構(gòu)變化。FDG-PET更新顯示兩組核心卒中區(qū)域的 FDG 攝取沒(méi)有顯著差異。然而，在 G-CSF組中，周?chē)渲袇^(qū)域的側(cè)向與對(duì)側(cè)攝取活動(dòng)的比率高于對(duì)照。

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臨床案例四：2006年，Sprigg等人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的IIa期臨床試驗(yàn)，利用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 作為劑量遞增策略，對(duì)老年患者的干細(xì)胞動(dòng)員進(jìn)行研究。作者在安慰劑組和G-CSF組之間共招募了36名基線特征（包括年齡和性別）非常匹配的患者。患者在亞急性缺血性卒中后7至28天的窗口期內(nèi)入組（中位入組時(shí)間：G-CSF組為14天，對(duì)照組為12天）。

研究表明，G-CSF對(duì)CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)具有劑量依賴性增加效應(yīng)，與安慰劑組相比，最高劑量組G-CSF的總白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加15倍，并呈劑量依賴性升高（主要?dú)w因于中性粒細(xì)胞增加）。在研究期間，有5名患者死亡（G-CSF 組3例，安慰劑組2例）。治療期后有1例患者中風(fēng)復(fù)發(fā)；然而，G-CSF 組與安慰劑組在感染和靜脈血栓栓塞發(fā)生率方面無(wú)顯著差異。

在第10天和第90天的評(píng)估點(diǎn)，G-CSF組與安慰劑組在損傷（使用 SNSS）、殘疾（使用 BI）和依賴（使用 mRS）方面均無(wú)顯著差異。此外，不同劑量的G-CSF并未顯示出功能結(jié)果的差異。

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臨床案例五：2016年，Sprigg等人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入了118名潛在患者，其中包括60名卒中史為3個(gè)月至2年的成年人。作者評(píng)估了單獨(dú)和聯(lián)合使用 G-CSF（非格司亭）和康復(fù)治療對(duì)卒中恢復(fù)的影響。

作者觀察到 G-CSF 組的生活質(zhì)量顯著提高（通過(guò) EQ-5D 測(cè)量）。G-CSF的使用顯著提高了白細(xì)胞和CD34+計(jì)數(shù)，但不影響紅細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)。

雖然G-CSF組出現(xiàn)了不良事件，但各組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。所有患者均接受了預(yù)先定義的康復(fù)治療；然而，只有23%的患者能夠完成全部18個(gè)治療療程。兩個(gè)治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，康復(fù)組在特定時(shí)間點(diǎn)跌倒次數(shù)減少的趨勢(shì)有所增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與其他研究相比，本研究的主要局限性包括樣本選擇異質(zhì)性，未提及卒中病因，且納入了一些有卒中病史的患者。缺乏康復(fù)單元以及治療時(shí)機(jī)和治療延遲也是一個(gè)局限性。

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結(jié)論：我們回顧了目前關(guān)于干細(xì)胞治療中風(fēng)（卒中）患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的文獻(xiàn)，結(jié)果好壞參半。盡管干細(xì)胞療法顯示出改善運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的潛力，但證據(jù)有限且不一致。本綜述強(qiáng)調(diào)，需要開(kāi)展精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT)，以標(biāo)準(zhǔn)??化的方式評(píng)估干細(xì)胞療法對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的影響，同時(shí)兼顧倫理和安全問(wèn)題。雖然干細(xì)胞療法確實(shí)存在改善運(yùn)動(dòng)功能的潛力，但進(jìn)一步開(kāi)展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯浚源_定干細(xì)胞療法在卒中康復(fù)中的最佳應(yīng)用，仍需進(jìn)一步開(kāi)展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊?/p>

關(guān)鍵信息

• 中風(fēng)仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，幸存者的運(yùn)動(dòng)功能可能會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p害。
• 中風(fēng)患者的管理仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)槟壳斑€沒(méi)有有效的藥物或手術(shù)治療方法可以恢復(fù)神經(jīng)功能缺損。
• 近年來(lái)，許多研究探索了干細(xì)胞治療在改善中風(fēng)患者預(yù)后方面的作用、范圍和方法，但結(jié)果各不相同，且患者數(shù)量有限。
• 目前的研究表明，干細(xì)胞治療對(duì)中風(fēng)患者的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)有好壞參半的結(jié)果。
• 盡管干細(xì)胞療法有可能改善中風(fēng)患者的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，但需要嚴(yán)格的研究來(lái)確定其最佳用途。

參考資料：Raghuwanshi, B., Thanneeru, S.K., Chanchalani, R.?et al.?Role of stem cells on motor function recovery in stroke patients: systematic review.?Egypt J Neurosurg?40, 38 (2025). https://doi.org/10.1186/s41984-025-00352-6

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