干細胞療法治療腦癱和自閉癥的臨床研究進展

自閉癥：目前對自閉癥患者的治療僅限于心理干預、職業治療、言語治療、行為治療和藥物治療。目前注冊用于治療自閉癥譜系障礙患者的可用藥物針對一些合并癥，但尚未證明能有效緩解或改善諸如社交互動和溝通障礙等核心癥狀。此外，這些藥物（例如SSRIs、抗精神病藥）會引起諸如錐體外系癥狀、鎮靜和體重增加等副作用。所有這些都顯著降低了患者的生活質量。

腦癱：目前對腦癱患者的治療管理需要多學科方法，考慮到患者的醫療、社會、心理和教育需求。治療包括使用神經營養藥物、物理治療、康復、外科手術（如神經切除術和神經切斷術）和肌肉注射肉毒桿菌毒素，以及根據患者或其護理人員報告的癥狀量身定制的其他類型的對癥治療。然而，盡管有很多選擇，但治療的有效性是有限的，因為沒有一種治療針對腦損傷。因此，需要新的治療選擇來修復受損的神經組織，從而通過改善運動功能來提高患者的生活質量。

干細胞治療的可能性為ASD和CP患者創造了這樣的機會。最近的報告表明，干細胞移植可以改善幾種不同的神經系統疾病，包括中風、肌萎縮側索硬化癥、阿爾茨海默病、脊髓損傷或帕金森病。這似乎是一個很有前途的選擇，尤其是當應用于大腦時，這種結構通常以緩慢和有限的再生為特征。使用干細胞，基于其卓越的再生能力，以及分化成特定細胞類型的可能性和免疫調節作用，我們可以顯著加速ASD和CP患者形成病理性腦結構的受損、未成熟神經元的修復和重塑過程。

干細胞療法治療腦癱和自閉癥的臨床研究進展

近日，波蘭西里西亞醫科大學卡托維茲醫學院兒科神經病學系在《腦科學》雜志上發表了一篇關于干細胞療法治療腦性麻痹和自閉癥譜系障礙的文章，文章表示目前自閉癥患者中，與社會溝通和特征、重復類型的行為或興趣相關的癥狀是主要的，而在腦癱患者中，運動障礙被診斷為伴隨不同程度的認知障礙。為了盡量減少它們的不良影響，有必要及時診斷并采取適當的管理措施，這可以顯著提高患者的生活質量。治療的可能性之一是干細胞療法。

本文總結了自閉癥譜系障礙和腦癱干細胞療法的最新研究成果。收集的數據被分成幾個部分，代表每種疾病的干細胞治療的類型和細節。

方法

搜索策略：在Pubmed、Medline和Google Scholar數據庫中進行了系統搜索，以確定與干細胞治療腦性麻痹和自閉癥譜系障礙相關的文獻。三位作者獨立篩選了上述數據庫。每個數據庫都單獨搜索，搜索詞逐行應用，并在每個來源中復制。在搜索過程中使用了以下術語：“干細胞”、“干細胞療法”與“自閉癥”、“自閉癥譜系障礙”或“腦癱”等術語的組合。

結果：數據庫的初步搜索顯示1037項研究，其中364項根據整個手稿進行了驗證。最終共有171項研究被納入分析。

干細胞類型：目前，已知許多類型的干細胞，主要根據獲得它們的方法、它們的來源和它們的作用機制進行區分。

干細胞類型	來源	作用機制
胎兒干細胞	胎兒、胎血、胎盤、羊膜、羊水、臍帶	神經營養因子的分泌、免疫調節能力、促炎過程的抑制
間充質干細胞	骨髓、臍帶	幾種抗炎和促進生存的分子（即 VEGF、HGF、BDNF、NGF）的旁分泌分泌、神經保護作用、低免疫原性和免疫抑制特性
神經干細胞	腦（側腦室室下區和海馬顆粒下區）	神經營養因子的分泌、穩態的維持、神經保護作用、分化為神經型細胞
脂肪來源的干細胞	脂肪組織	營養因子的分泌 免疫抑制和低免疫原性作用
臍帶和羊水來源的干細胞	臍帶、胎盤、羊水	體外生長能力、低免疫原性和免疫調節特性
造血干細胞	血液、骨髓、臍帶	旁分泌活動
誘導多能干細胞	任何細胞類型	分化能力

ASD的神經病理學仍然不完全清楚；然而，其中一些已經被了解（免疫系統功能障礙、小腦改變、氧化應激、低灌注、浦肯野細胞數量減少、皮質組織缺陷和樹突棘形態的可塑性改變等）。在表2中，提供了在ASD中導致功能恢復和結構重組的干細胞作用機制。

過程	作用機制
減少炎癥	免疫調節和神經保護作用抑制小膠質細胞活化和減少促炎細胞因子的產生
恢復神經連接	通過控制神經遞質的分泌來調節神經元的興奮和抑制通過新突觸的形成重建神經連接
血管生成	自閉癥低灌注引起的逆轉性缺氧旁分泌活動刺激內源性細胞，促進血管生成和內皮細胞分化新血管形成逆缺氧
抗氧化活性	減少超氧化物的產生

目前，干細胞治療自閉癥的應用仍然非常需要科學數據的支持，首先，確保這種治療的安全性，隨后證明使用的合法性，這將通過患者病情的改善來證實。由于各種干細胞類型彼此不同，因此需要進一步收集數據，這將導致另一種給藥途徑（靜脈內/鞘內）、劑量和治療持續時間。此外，隨訪時間需要更加標準化，因為只有這樣才能評估長期結果和多次及時移植的選擇。

一項臨床研究檢查了自體骨髓單個核細胞移植 (BMMNC) 對30名符合自閉癥標準且兒童自閉癥評定量表 (CARS) 評分>37的兒童的療效，報告稱ASD的嚴重程度顯著降低，CARS評分中位數降低從50（范圍 40–55.5）到46.5（范圍33.5–53.5）（p<0.05）。

另一項研究評估了32名ASD兒童通過鞘內途徑輸注的 (BMMNC) 移植，注意到言語、語言模式、社會關系和大腦新陳代謝有所改善。在32名患者中，共有29名 (91%) 患者在印度自閉癥評估量表 (ISAA) 總分上有所改善，20名患者 (62%) 在臨床全球印象量表 (CGI-I 量表) 和CGI-II患者的全球改善高達96% ( p<0.001) 。根據對25名中位年齡為4.6歲的兒童進行的臍帶血衍生細胞療法通過調節大腦炎癥過程來緩解ASD癥狀的潛力的不同研究，據報道其行為有顯著改善。輸注后的前6個月，也持續到12個月。值得注意的是，基線非語言智商較高的兒童的改善更大。上述臨床研究報告細胞移植后未發生嚴重不良事件，僅遇到輕微不良事件，如注射部位的惡心、嘔吐和疼痛。

這些臨床試驗的令人鼓舞的結果為我們在自閉癥中應用細胞療法提供了未來的方向。

表3簡要概述了近年來進行的ASD干細胞療法臨床試驗。

毫無疑問，ASD中的干細胞療法為患有這種疾病的患者提供了一種有希望的治療選擇，但是，可以區分一些限制來確定對這種治療的最終意見。值得從指定進行此類治療的條件開始，必須根據臨床指南和實驗室條件進行。此外，還有一些其他標準必須滿足，特別適用于表4中列出的道德要求。

患者知情同意書

治療的適應癥/禁忌癥

程序和治療的文件

安全性和有效性評價

重復治療方針

不向患者收取未經證實的治療費用

細胞療法的基本原理

重復治療方針

出版責任

干細胞 (SC) 療法已被證明在各種神經系統疾病中很有前景。當然，科學家的注意力已經轉向CP。在過去的幾年里，干細胞經常被用于治療多種疾病。

干細胞療法可能有助于改善腦癱患者生活質量的機制是由于它們的再生能力。一旦移植，移植的細胞就可以增殖。干細胞還具有抗炎特性，因為它們會減少興奮毒素、細胞毒素和氧自由基的數量。它們的營養能力可以重建神經營養因子之間的平衡。有許多干細胞類型在治療腦性癱瘓方面具有良好的前景。它們在表5中列舉。

HAECS——羊膜上皮細胞

CD34——來自臍帶血的表達細胞

ES——胚胎干細胞

胎兒干細胞

IPS細胞——誘導性多能干細胞

MSCs——間充質干細胞

MAPCs——多能成人祖細胞

NSCs——神經干細胞

嗅鞘細胞

OPCs——少突膠質祖細胞

人類 UCB——臍帶血

雖然有多種干細胞來源可供使用，但主要的五種來源主要用于治療CP患者。這些包括骨髓，人臍帶血 (hUCB)/臍帶 (UC) ，胎兒腦，脂肪和外周血。

干細胞通常來源于自體來源。然而，對于腦癱兒童，應該提到自體骨髓干細胞不是一個好的選擇，因為組織采集會對兒童造成巨大的身心創傷。此外，在腦癱兒童的情況下，所有異體來源的干細胞均顯示低免疫原性，有效防止免疫排斥反應，這也是放棄自體來源的理由。重要的是要認識到來自不同來源的干細胞具有不同的功效，但有趣的是，即使來自相同來源的干細胞在治療過程中的功效也會有所不同。

2017年，一項研究比較了骨髓單核干細胞（BMMNCs）和骨髓間充質干細胞治療腦癱的療效。該研究表明，在患有CP的兒童中，使用骨髓MSCs治療比使用BMMNCs更有效。使用神經干細胞是治療受損神經元以及從胎兒大腦中提取神經干細胞的理想選擇似乎是合乎邏輯的，這是它們的最佳來源，但由于倫理問題，這種解決方案仍然存在爭議。

表6簡要概述了近年來進行的已發表的CP干細胞療法臨床試驗。

作者	年	學習規劃	樣本	患者年齡（歲）	細胞來源	給藥途徑
蓋塔爾。[ 36 ]	2020	隨機對照試驗	40	2–12	Allo UC	iv
黃等。[ 46 ]	2018	隨機對照試驗	56	3–12	Allo CB	iv
劉等人。[ 42 ]	2017年	隨機對照試驗	105	6mo–12	Allo BM	鞘內
拉赫等人。[ 52 ]	2017年	隨機對照試驗	57	2–10	Allo PB	iv
孫等。[ 41 ]	2017年	隨機對照試驗	63	1–6	Allo CB	iv

縮寫：CB-MSC=臍帶血來源的間充質基質細胞；BM-MSC=骨髓來源的間充質基質細胞；BM-MNC=骨髓單個核細胞；NPC=神經祖細胞；CB=臍帶血；PBMNC=外周血單核細胞；iv=靜脈內給藥；

我們區分更多和更少侵入性的干細胞給藥方法。最常見的是靜脈注射和腰穿。立體定向顱腦手術的方法也有，但由于侵入性高，使用頻率較低，副作用比較嚴重，如損傷側腦室血管，可導致腦損傷，從而抵消干細胞的治療效果。

由于血腦屏障，干細胞的靜脈內給藥效果有限；因此只有一小部分干細胞可以進入腦實質。因此，大腦中外源性干細胞的再生和分化效率較低。當通過腰椎穿刺給藥時，治療劑可以通過腦脊液循環到達大腦。還已知干細胞通過鼻內途徑應用，其中施用的細胞繞過血腦屏障并通過體感板和嗅覺神經之間的核周空間進入大腦。

研究表明，干細胞治療對患有CP的兒童有效，但效果并不顯著。具有第一級或第二級GMFCS的兒童似乎無法從SC輸注中受益。然而，根據GMFCS和GMFM-88/66，患有嚴重CP的兒童的粗大運動技能確實有所改善。

SC輸液的劑量從4×106到6×108不等。SCs主要通過靜脈給藥。

2012年的研究進行了 8–10×106的注入將200ul生理鹽水中的NPCs注入側腦室，在接受治療后的頭幾個月引起了重大改善。改善逐漸放緩；患者未達到消退。這一觀察給出了定期重復多次移植的想法。參加2018年研究的3至18歲的患者接受了四次輸液。根據他們的GMFM-88和綜合功能評估，在持續24個月的隨訪期間，他們的粗大運動和認知技能顯著高于對照組，盡管對照組和研究組都在不斷康復。

2019年的一項研究表明，較高的劑量與改善的運動結果相關 。語言改善尚未觀察到，但這可能是由于治療是在兒童語言發展的關鍵階段之后實施的。語言困難通常包括asophia、anarthria和發育遲緩。

在2020年試驗中接受四次hUC-MSC輸注的兒童接受了為期12個月的隨訪，結果顯示CFA、GMFM和日常生活活動-ADL有顯著改善。此外，移植后它們的IL-1α、IL-6和TNF-β降低，這支持了SCs具有抗炎能力的說法。移植后六個月出現峰值改善。這項研究還使用了一種不尋常的方法來監測該組的改善情況，因為他們測量了大腦中的代謝活動。5名患者中有3名氟的標準攝取量增加。這表明基于區域葡萄糖代謝的腦代謝活動有所恢復。根據17名患者的病例系列，SC治療在73%的病例中被證明有效。

實施這種治療時擔心的主要原因是擔心SCs會在未來引起腫瘤。這些細胞具有誘導血管生成的能力，這在考慮可能的腫瘤發生時也是一個紅燈。然而，沒有一篇被引用的論文提到過這種不良事件的發生。

干細胞治療小兒腦癱不利影響有哪些

除了給定方法的有效性之外，科學家們一直在尋找的是它的副作用。在所進行的研究中，確實發生了副作用，但大多數副作用是輕微和短暫的，必要時進行對癥治療。

通常，副作用與干細胞的給藥方式有關，例如注射部位疼痛和發紅、背痛和頸部僵硬（尤其是腰椎穿刺后）。最常見的副作用包括發燒、惡心、嘔吐、上呼吸道感染和腹瀉。

最嚴重的副作用是喉喘鳴和舌頭腫脹，以及癲癇發作（然而，這些患者在干細胞治療之前已經經歷過癲癇發作）。特別有趣的是，患有難治性癲癇或耐藥性癲癇的患者在接受干細胞治療腦性癱瘓后，對癲癇發作的易感性比以前降低了。這一有趣的線索將促使研究人員和臨床醫生進一步探索干細胞療法在治療癲癇中的應用。

結論

可以肯定的是，在接下來的幾年里，我們將見證干細胞在治療腦癱和自閉癥譜系障礙等神經發育疾病領域的影響力逐漸擴大。可以肯定地說，干細胞療法是一種很有前途的新型治療工具，基于其卓越的再生能力和免疫調節作用，具有潛在的治療靶點。由于臨床研究中有關給藥途徑、細胞來源和使用劑量的眾多差異，目前很難形成明確的實踐共識，以最大限度地提高治療效果，同時限制副作用?？赡茏钣腥ず妥钪匾姆矫嬷皇歉杉毎煼ㄔ谧蚤]癥和小兒腦癱中的長期安全性和有效性。

參考資料：

Paprocka, J.; Kaminiów, K.; Kozak, S.; Sztuba, K.; Emich-Widera, E. Stem Cell Therapies for Cerebral Palsy and Autism Spectrum Disorder—A Systematic Review. Brain Sci. 2021, 11, 1606. https://doi.org/10.3390/brainsci11121606

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