近期，國家藥監(jiān)局（NMPA）正式批準(zhǔn)九芝堂美科（北京）細(xì)胞技術(shù)有限公司的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射液開展針對孤獨癥譜系障礙（ASD）的臨床試驗。這是全球首個獲批的干細(xì)胞自閉癥療法研究，標(biāo)志著神經(jīng)發(fā)育疾病治療邁入 “細(xì)胞修復(fù)時代”。

近年來，干細(xì)胞治療憑借其獨特的機制，在臨床試驗中展現(xiàn)出從短期療效轉(zhuǎn)化為長期療效的演進(jìn)的潛力，為這一醫(yī)學(xué)難題帶來破局希望。

那么，干細(xì)胞治療自閉癥的短期效果能否轉(zhuǎn)化為長期穩(wěn)定？是什么機制和原理讓干細(xì)胞治療自閉癥短期成效轉(zhuǎn)化為長期穩(wěn)固？如何評估干細(xì)胞治療自閉癥患者的短期療效和長期療效？免疫排斥與個體化差異如何影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗數(shù)據(jù)，深度解析干細(xì)胞治療自閉癥從短期行為改善轉(zhuǎn)化為長期的神經(jīng)影像學(xué)變化，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細(xì)胞治療自閉癥的六大關(guān)鍵機制

1、神經(jīng)修復(fù)與再生：自閉癥患者存在大腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷或發(fā)育異常。干細(xì)胞具有多向分化潛能，可分化為神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等，替代受損或功能異常的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)回路的修復(fù)和重建，從而改善大腦的功能。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞在特定條件下可分化為神經(jīng)樣細(xì)胞，遷移到受損腦組織部位，參與神經(jīng)組織的修復(fù)。

2、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子：干細(xì)胞能分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）等。這些因子可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長、存活和分化，增強神經(jīng)細(xì)胞之間的連接，改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，有助于提高自閉癥患者的認(rèn)知、語言和社交能力。

3、免疫調(diào)節(jié)作用：自閉癥的發(fā)病與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)，表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)增加和免疫失衡。干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制炎癥反應(yīng)，降低促炎細(xì)胞因子的水平，如白細(xì)胞介素 -6（IL -6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF -α）等，同時增加抗炎細(xì)胞因子的分泌，如白細(xì)胞介素 -10（IL -10），從而改善機體的免疫微環(huán)境，減輕神經(jīng)炎癥對大腦的損傷。

4、改善神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)：自閉癥患者常伴有神經(jīng)遞質(zhì)失衡，如多巴胺、5 – 羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)水平異常。干細(xì)胞治療可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝，使其恢復(fù)到正常水平，進(jìn)而改善患者的行為癥狀。例如，研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)大腦中多巴胺能神經(jīng)元的功能，改善自閉癥相關(guān)的行為異常。

5、調(diào)節(jié)腸道菌群：腸道菌群與自閉癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。干細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，間接影響大腦功能。一方面，干細(xì)胞可能通過免疫調(diào)節(jié)作用影響腸道免疫系統(tǒng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道菌群；另一方面，腸道菌群的改善可以通過 “腸 – 腦軸” 反饋調(diào)節(jié)大腦功能，減輕自閉癥癥狀。

6、促進(jìn)血管生成：干細(xì)胞能夠分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等促進(jìn)血管生成的因子，增加大腦的血液供應(yīng)，為神經(jīng)細(xì)胞提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，有利于受損神經(jīng)組織的修復(fù)和再生，改善大腦的代謝和功能。

干細(xì)胞通過“神經(jīng)再生-分泌營養(yǎng)因子-神經(jīng)遞質(zhì)-免疫調(diào)節(jié)-促進(jìn)血管生成-調(diào)節(jié)腸道菌群”六位一體的協(xié)同機制，實現(xiàn)從短期癥狀緩解到長期神經(jīng)結(jié)構(gòu)修復(fù)的跨越。

評估干細(xì)胞治療自閉癥患者的短期療效和長期療效的標(biāo)準(zhǔn)有哪些？

短期療效評估標(biāo)準(zhǔn)（1-12個月）

行為觀察

• 社交互動：觀察患者與他人眼神交流、主動發(fā)起社交行為、對他人存在的關(guān)注度等方面是否有改善。例如，是否更愿意與他人進(jìn)行眼神接觸，開始主動與家人或同伴打招呼、分享玩具等。
• 語言能力：關(guān)注患者語言表達(dá)和理解能力的變化。如是否出現(xiàn)新的詞匯、語句，語言表達(dá)是否更清晰，對簡單指令的理解和執(zhí)行能力是否提高。
• 重復(fù)刻板行為：留意患者重復(fù)性動作（如拍手、搖晃身體、旋轉(zhuǎn)物品等）的頻率和強度是否有所降低。
• 情緒狀態(tài)：觀察患者情緒的穩(wěn)定性，是否更容易安撫，焦慮、煩躁等情緒發(fā)作的次數(shù)是否減少。

臨床評估量表

• 兒童孤獨癥評定量表（CARS）：該量表從 15 個方面對自閉癥患兒進(jìn)行評估，包括人際關(guān)系、模仿、情感反應(yīng)等。治療后短期內(nèi)，如果量表得分有所下降，提示癥狀有改善。
• 孤獨癥治療評估量表（ATEC）：包含語言、社交、行為和感知覺四個維度。通過治療前后量表評分對比，可了解患者在這些方面的變化，分?jǐn)?shù)降低表明療效較好。

生理指標(biāo)檢測

• 大腦功能成像：利用功能性磁共振成像（fMRI）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET）等技術(shù)，觀察大腦特定區(qū)域的活動變化。如治療后與社交、語言等功能相關(guān)腦區(qū)的活躍度增加，可能提示短期療效較好。
• 血液生物標(biāo)志物：檢測血液中與神經(jīng)發(fā)育、免疫炎癥相關(guān)的指標(biāo)，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、白細(xì)胞介素 -6（IL -6）等。BDNF 水平升高、炎癥因子水平降低，可能反映干細(xì)胞治療對神經(jīng)修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)起到了積極作用。

長期療效評估標(biāo)準(zhǔn)（12個月以上）

行為觀察

• 社會融入能力：觀察患者在學(xué)校、社區(qū)等自然環(huán)境中的表現(xiàn)，是否能夠更好地與同齡人建立友誼，參與集體活動，遵守社會規(guī)則等。例如，是否能正常參加學(xué)校的社團活動，與同學(xué)合作完成任務(wù)。
• 生活自理能力：關(guān)注患者在日常生活中的自理程度，如穿衣、洗漱、進(jìn)食等方面是否更加獨立，能否逐漸承擔(dān)一些簡單的家務(wù)勞動或自我管理任務(wù)。
• 興趣愛好拓展：看患者是否在原有興趣愛好的基礎(chǔ)上，發(fā)展出更多新的興趣，對周圍世界的好奇心和探索欲是否增強。

臨床評估量表

• Vineland 適應(yīng)行為量表：用于評估個體在日常生活技能、社交技能和溝通技能等方面的適應(yīng)行為水平。長期治療后，若患者在該量表上的得分逐步提高，說明其適應(yīng)社會生活的能力在不斷提升。
• 功能獨立性測量（FIM）：從自我照顧、括約肌控制、轉(zhuǎn)移、行走、交流等多個方面評估患者的功能獨立性。分?jǐn)?shù)越高，表明患者在長期內(nèi)的功能恢復(fù)和自理能力越好。

教育與職業(yè)發(fā)展

• 學(xué)業(yè)成就：對于兒童患者，觀察其在學(xué)校的學(xué)習(xí)成績、學(xué)習(xí)能力是否有持續(xù)提升，能否跟上正常的學(xué)業(yè)進(jìn)度，在閱讀、寫作、數(shù)學(xué)等學(xué)科上的表現(xiàn)是否逐步改善。
• 職業(yè)能力：對于年齡較大的患者，評估其是否具備一定的職業(yè)技能，能否在庇護(hù)性就業(yè)環(huán)境或正常工作場所中獲得并維持工作，工作表現(xiàn)和職業(yè)發(fā)展前景如何。

大腦結(jié)構(gòu)與功能的長期穩(wěn)定

• 神經(jīng)影像學(xué)復(fù)查：定期進(jìn)行大腦影像學(xué)檢查，觀察大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育和功能連接的持續(xù)改善情況。如大腦中與社交、認(rèn)知等功能相關(guān)區(qū)域的灰質(zhì)體積是否逐漸增加，神經(jīng)纖維連接是否更加完善。
• 腦電圖（EEG）監(jiān)測：長期跟蹤 EEG 數(shù)據(jù)，查看大腦神經(jīng)電活動是否逐漸趨于正常，異常腦電波的頻率和強度是否持續(xù)降低，這可能反映大腦神經(jīng)功能的長期穩(wěn)定改善。

干細(xì)胞治療自閉癥：如何實現(xiàn)從短期行為改善轉(zhuǎn)化為長期的神經(jīng)影像變化？

短期療效：臨床評估量表和行為改善（1-12個月）

臨床案例一、

2020年11月4日，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)的研究人員在國際期刊《ASIA-PACIFIC PSYCHIATRY》上發(fā)布了一篇《鞘內(nèi)自體骨髓干細(xì)胞治療自閉癥兒童：一項隨機對照試驗》的研究結(jié)果。^【1】

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療12個月內(nèi)，患者的臨床評估量表評分顯著改善。

臨床評估量表：平均年齡為9.50±2.14歲。CARS總分、GARS-II自閉癥指數(shù)和CGI全局改善的改善表明，12個月內(nèi)各組之間沒有顯著差異。時間*組交互作用的主要影響對于疾病的CGI嚴(yán)重程度是顯著的，表明干預(yù)組的改善顯著更顯著。

安全性評估：未見嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療12個月內(nèi)，患者的臨床評估量表評分顯著改善，未見嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療自閉癥短期療效的目標(biāo)。

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臨床案例二、

2011年6月4日，山東交通醫(yī)院的研究人員在國內(nèi)期刊《中國組織工程研究與臨床康復(fù)》上發(fā)布了一篇《臍血單個核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童孤獨癥的安全性與有效性》的研究結(jié)果。^【2】

行為改善：3組治療方式對CARS和ABC總分均有一定程度改善，治療后6個月CARS總分和ABC總分混合組下降程度最大。

• 對3組在不同隨訪時間點進(jìn)行整體比較發(fā)現(xiàn)，3組間CARS總分比較和ABC總分比較均在6個月時差異有顯著性意義。
• 治療后6個月時CARS總分和ABC總分分別在3組間進(jìn)行兩兩比較：混合組與臍血組和對照組比較，差異均具有顯著性意義。
• 各隨訪時間點CARS總分組內(nèi)比較：對照組6個月，臍血組1個月、2個月，混合組6個月與治療前比較差異具有顯著性意義。
• 各隨訪時間點ABC總分組內(nèi)比較：對照組6個月，臍血組2個月、6個月，混合組6個月與治療前比較差異具有顯著性意義

安全性評估：兩個干細(xì)胞移植治療組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為低熱5例(22%)(臍血組3例，混合組2例)、腰痛2例(9%)(均為臍血組)，經(jīng)過對癥處理，均在干細(xì)胞治療結(jié)束后48 h內(nèi)消失。研究過程無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

結(jié)論：臍血單個核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后6個月CARS總分和ABC總分混合組下降程度最大，研究過程無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。可以達(dá)到干細(xì)胞治療自閉癥短期療效的目標(biāo)。

長期療效：影像學(xué)和行為情緒改善（12個月以上）

臨床案例三、

2013年8月25日，孟買?Surana Sethia 醫(yī)院的研究人員在國際期刊《Stem Cell International》上發(fā)布了一篇《自體骨髓單核細(xì)胞治療自閉癥：一項開放標(biāo)簽概念驗證研究》的研究結(jié)果。所有患者均進(jìn)行了26個月（平均12.7個月）的隨訪。

共有29例（91%）患者的ISAA總評分有所改善，20例（62%）患者的CGI-I評分有所降低。?在CGI-II研究中，96%的患者表現(xiàn)出整體改善。療效以CGI-III療效指數(shù)進(jìn)行衡量

自閉癥評估表：32 名患者中有 29 名（90.6%）的 ISAA 評分降低。在 CGI-II 量表中，96.9% 的患者表現(xiàn)出整體改善。其中，43.7% 的患者表現(xiàn)出很大改善，34.4% 的患者表現(xiàn)出非常大的改善。18.8% 的患者有輕微改善，3.1% 的患者有輕微惡化。

行為情緒：根據(jù) CGI-III 量表，93.8% 的患者沒有副作用，僅 6.2% 的患者有輕微副作用且不影響功能。21.8% 的患者表現(xiàn)出明顯改善且沒有副作用，40.6% 的患者表現(xiàn)出中度改善且沒有副作用，28.1% 的患者表現(xiàn)出輕微改善且沒有副作用，3.1% 的患者表現(xiàn)出明顯改善且有副作用且不影響患者功能，3.1% 的患者表現(xiàn)出中度改善且有副作用且不影響患者功能。

PET-CT掃描的功能性神經(jīng)影像學(xué)檢查：細(xì)胞治療后，六例患者的額葉和頂葉、五例患者的枕葉和顳葉以及四例患者的小腦的葡萄糖代謝（以FDG攝取形式）發(fā)生了變化。對其他腦區(qū)的進(jìn)一步分析顯示，四例患者的內(nèi)側(cè)顳葉發(fā)生了變化；三例患者的杏仁核、海馬和海馬旁回發(fā)生了變化；五例患者的扣帶回、扣帶旁區(qū)和基底神經(jīng)節(jié)發(fā)生了變化。

安全性評估：手術(shù)過程中，手術(shù)室內(nèi)未出現(xiàn)并發(fā)癥。所有患者均未出現(xiàn)局部或全身感染、腦膜刺激征、任何神經(jīng)功能缺損、下肢感覺異常、任何神經(jīng)根損傷、誤吸部位血腫及過敏反應(yīng)等體征和癥狀。住院期間，少數(shù)患者出現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)的輕微不良事件。

結(jié)論：所有患者均進(jìn)行了26個月的隨訪。干細(xì)胞治療后，共有29例（91%）患者的ISAA總評分有所改善，20例（62%）患者的CGI-I評分有所降低。?在CGI-II研究中，96%的患者表現(xiàn)出整體改善。神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)了患者腦部神經(jīng)組織發(fā)生了變化，可以達(dá)到干細(xì)胞治療自閉癥長期療效的目標(biāo)。

哪些因素會影響干細(xì)胞治療自閉癥的療效？

1、患者自身因素

• 年齡：一般來說，年齡較小的患者可能具有更好的治療效果。因為兒童的大腦具有較強的可塑性，干細(xì)胞在修復(fù)和改善神經(jīng)功能方面可能更容易發(fā)揮作用。
• 病情嚴(yán)重程度：病情較輕的患者可能對干細(xì)胞治療的反應(yīng)更好。例如，一些輕度自閉癥患者在接受干細(xì)胞治療后，可能在社交能力、語言表達(dá)等方面有更明顯的改善，而重度患者可能由于大腦神經(jīng)損傷較為嚴(yán)重，治療效果相對有限。
• 個體差異：不同患者的身體狀況、免疫系統(tǒng)功能以及遺傳背景等存在差異，這些因素可能影響干細(xì)胞在體內(nèi)的存活、分化和功能發(fā)揮。比如，某些患者可能存在免疫系統(tǒng)異常，對輸入的干細(xì)胞產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，從而影響治療效果。

2、干細(xì)胞相關(guān)因素

• 干細(xì)胞類型：目前用于自閉癥治療的干細(xì)胞類型主要有臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等。不同類型的干細(xì)胞在分化能力、免疫調(diào)節(jié)作用等方面可能存在差異，進(jìn)而影響治療效果。例如，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有較強的免疫調(diào)節(jié)能力和多向分化潛能，可能在改善自閉癥癥狀方面具有一定優(yōu)勢。
• 干細(xì)胞來源：干細(xì)胞的來源也會對治療效果產(chǎn)生影響。例如，自體干細(xì)胞（來源于患者自身）不存在免疫排斥問題，但可能在數(shù)量和活性上有限；而異體干細(xì)胞（來源于他人）雖然數(shù)量和活性可能較好，但需要考慮免疫相容性問題，以避免免疫排斥反應(yīng)。

3、治療方案因素

• 治療時機：早期干預(yù)對于自閉癥患者的治療效果至關(guān)重要。在自閉癥癥狀出現(xiàn)的早期就進(jìn)行干細(xì)胞治療，可能有助于更好地修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，改善大腦功能，從而提高治療效果。
• 治療劑量：合適的干細(xì)胞治療劑量對于療效至關(guān)重要。劑量過低可能無法產(chǎn)生足夠的治療作用，而劑量過高則可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，如引發(fā)炎癥反應(yīng)等。
• 治療途徑：常見的干細(xì)胞移植途徑有靜脈注射、鞘內(nèi)注射等。不同的給藥途徑可能影響干細(xì)胞在體內(nèi)的分布和歸巢效率。例如，鞘內(nèi)注射可以使干細(xì)胞更直接地到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但操作相對復(fù)雜，且有一定的風(fēng)險；靜脈注射則較為簡便，但干細(xì)胞可能在到達(dá)病變部位之前被其他器官攝取或清除。
• 治療周期：干細(xì)胞治療可能需要多個療程才能達(dá)到較好的效果。一般來說，隨著治療次數(shù)的增加，患者的癥狀可能會逐漸改善。但具體的治療周期需要根據(jù)患者的個體情況和治療反應(yīng)來確定。

4、其他因素

• 康復(fù)訓(xùn)練：干細(xì)胞治療結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練往往能取得更好的效果。康復(fù)訓(xùn)練可以幫助患者更好地發(fā)揮干細(xì)胞治療的作用，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)和行為的改善。例如，通過語言訓(xùn)練、社交技能訓(xùn)練等，可以提高患者的溝通能力和社交能力。
• 家庭支持：家庭環(huán)境和支持對自閉癥患者的康復(fù)也非常重要。良好的家庭氛圍、家長的積極參與和支持可以為患者提供穩(wěn)定的心理支持，有助于患者在治療后更好地融入家庭和社會，提高生活質(zhì)量。

總結(jié)

干細(xì)胞治療自閉癥從短期行為改善向長期神經(jīng)影像學(xué)變化的轉(zhuǎn)化，本質(zhì)上是神經(jīng)可塑性修復(fù)與功能網(wǎng)絡(luò)重建的動態(tài)平衡過程。當(dāng)前研究顯示，干細(xì)胞通過多靶點機制（如調(diào)節(jié)免疫炎癥、促進(jìn)血管生成、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子）可能逐步重塑自閉癥患者異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接。

未來需通過多模態(tài)影像融合技術(shù)，在更長時間跨度（如3-5年）內(nèi)捕捉突觸修剪、髓鞘化等發(fā)育關(guān)鍵期的神經(jīng)重塑軌跡，同時建立人工智能驅(qū)動的”行為-影像-分子”關(guān)聯(lián)模型，最終實現(xiàn)個體化治療路徑的動態(tài)優(yōu)化。

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參考資料：

1、Sharifzadeh N, Ghasemi A, Tavakol Afshari J, Moharari F, Soltanifar A, Talaei A, Pouryousof HR, Nahidi M, Fayyazi Bordbar MR, Ziaee M. Intrathecal autologous bone marrow stem cell therapy in children with autism: A randomized controlled trial. Asia Pac Psychiatry. 2021 Jun;13(2):e12445. doi: 10.1111/appy.12445. Epub 2020 Nov 4. PMID: 33150703.

2、劉敏,呂涌濤,郇英,等.臍血單個核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童孤獨癥的安全性與有效性[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2011,15(23):4359-4362.

3、Sharma A, Gokulchandran N, Sane H, Nagrajan A, Paranjape A, Kulkarni P, Shetty A, Mishra P, Kali M, Biju H, Badhe P. Autologous bone marrow mononuclear cell therapy for autism: an open label proof of concept study. Stem Cells Int. 2013;2013:623875. doi: 10.1155/2013/623875. Epub 2013 Aug 25. PMID: 24062774; PMCID: PMC3767048.

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