神經修復學雜志：神經干/祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床研究進展

脊髓損傷（SCI）是一種嚴重的致殘性神經系統疾病，可導致活動能力受損、感覺功能紊亂和自主神經功能障礙。神經干細胞/祖細胞（NSPC）移植被認為是促進功能恢復的有前景的治療策略。盡管多數研究聚焦于SCI早期階段，但臨床上大多數患者處于慢性期，針對慢性SCI的臨床試驗更能揭示潛在療效。

研究背景

近期，由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經外科領銜的多機構團隊，在國際期刊《神經修復學雜志》發表綜述，系統總結了不同來源NSPC移植治療慢性SCI的進展[1]：

嚙齒類NSPC移植在損傷部位可存活、分化并支持再生，但需聯合治療才能誘導功能性運動恢復；

人類NSPC移植（單獨或聯合治療）顯示出顯著治療潛力；

臨床試驗以安全性和可行性為主要終點，長期隨訪數據呈現積極趨勢。

嚙齒動物NSPC移植治療慢性脊髓損傷已顯示初步療效

研究背景與細胞分化特性：研究者利用成年或胚胎嚙齒動物中樞神經系統（CNS）來源的神經干/祖細胞（NSPCs），將其移植至慢性脊髓損傷模型，以評估其存活、分化、整合能力及功能恢復效果。不同來源的NSPCs表現出顯著分化差異：成體脊髓NSPCs主要分化為少突膠質細胞和星形膠質細胞；胚胎干細胞（ESC）或胎兒脊髓來源的NSPCs則具備更強的神經元分化潛能；而胎兒大腦皮層NSPCs則以分化為星形膠質細胞為主。這種分化傾向性表明，細胞來源是決定移植后神經譜系定向的關鍵因素。

存活率挑戰與應用局限：值得注意的是，經體外培養擴增的NSPCs移植至慢性背柱損傷模型后，其存活率顯著低于新鮮分離的胎兒CNS-NSPCs。盡管誘導多能干細胞（iPSC）可作為NSPCs的替代來源，但嚙齒類iPSC衍生的NSPCs在慢性脊髓損傷治療中的應用尚未充分探索，相關療效數據仍較匱乏。這些發現提示，優化細胞制備流程（如減少體外培養）可能對提升移植存活率至關重要，而iPSC-NSPCs的治療潛力有待進一步驗證。

對嚙齒類腦源NSPCs單獨移植治療慢性脊髓損傷（SCI）療效局限性

存活與整合的矛盾及微環境影響：在慢性SCI模型中，嚙齒類成體腦源NSPCs的初始存活率較低，可能與慢性期形成的星形膠質瘢痕及抑制因子阻礙細胞遷移整合有關。然而，部分研究顯示此類細胞仍具備形成神經元中繼的潛力，暗示其存活能力存在爭議。這種差異或與”慢性期”定義相關：SCI后早期（如損傷區周圍富集硫酸軟骨素蛋白聚糖CSPGs）與晚期（如3個月后CSPGs局限于瘢痕核心）的微環境顯著不同。RNA測序表明，移植時間點（亞急性期vs慢性期）對胎兒腦源NSPCs的轉錄組無影響，提示療效受限的主因是慢性損傷微環境抑制宿主-移植物交互，而非細胞自身特性。

根本局限與優化方向：嚙齒類腦源NSPCs的核心局限在于其多向分化能力不足及區域特異性錯配——腦源細胞難以適應脊髓微環境。相比之下，人類研究證實：將hESCs/hiPSCs定向分化為脊髓型NSPCs（而非腦型）更能促進宿主神經環路整合與皮質脊髓束再生。這揭示了細胞來源的區域適配性對功能恢復的關鍵作用。因此，單獨移植嚙齒類NSPCs療效有限，未來需探索聯合策略（如抗瘢痕治療或神經營養支持）以突破微環境限制，同時優先發展脊髓特化型NSPCs移植方案。

神經保護與分化因子

為優化SCI環境，研究者使用了多種神經保護與分化因子作為輔助治療，發揮促進細胞存活、分化、軸突生長、突觸與髓鞘形成以及調節炎癥等作用。多數研究在亞急性SCI階段進行，其在慢性SCI中的適用性仍待探索。其中，神經營養因子3（NT-3）的作用在慢性SCI中有所研究。改良的人源NT-3（NT-3/D15A）可結合并激活TrkB和TrkC受體，通過神經營養信號促進細胞存活、增殖及軸突髓鞘化。

一項研究證實，移植表達突變型NT-3/D15A的NSPCs可增強髓鞘形成，并在慢性期促進部分后肢功能恢復。但該實驗中的細胞存活率仍然很低，且未能填充損傷區域。移植細胞來源的再髓鞘化功能仍需通過電生理進一步驗證。此外，該研究僅采用BBB評分作為運動功能指標，未能全面反映運動功能改善情況。

康復方法

除聯合生化干預外，康復訓練可驅動保留的神經環路可塑性，促進軸突萌發，從而恢復功能。NSPC移植聯合跑臺訓練進一步促進了神經元分化，改善了脊髓傳導性、中樞模式發生器活性和營養支持，顯著促進了運動恢復。

在頸髓SCI模型中，前肢功能訓練也獲得了類似療效。在嚴重雙側頸椎挫傷后1個月進行康復與移植聯合治療，可顯著恢復前肢抓握功能，并增強損傷區宿主皮質脊髓軸突的再生。除改善運動功能外，細胞移植療法還改善了慢性SCI個體的感覺功能障礙。類似地，跑臺訓練聯合NSPC移植可減輕痛覺相關行為表現，如熱性異常痛和粗觸-壓力性痛覺過敏明顯緩解，但對細觸-壓力性痛覺過敏無顯著影響。

綜上研究表明，嚙齒類NSPC移植聯合ChABC改善微環境、神經營養因子以及康復訓練，可促進慢性SCI的運動功能恢復，而單獨移植嚙齒類NSPCs并不能顯著改善運動功能。但值得注意的是，即使僅移植嚙齒類NSPCs，也能在慢性SCI損傷區域誘導并支持組織學層面的再生。相關實驗研究結果見表1。

表1 .嚙齒動物神經干/祖細胞（NSPC）移植治療慢性脊髓損傷（SCI）的實驗研究。

參考	標題	細胞來源	模型	細胞移植時間	移植部位	聯合治療	觀察期	行為測試	主要成果
嚙齒類成年中樞神經系統衍生的NSPC
Karimi-Abdolrezaee等人，200626	成人神經前體細胞延遲移植促進脊髓損傷后髓鞘再生和神經功能恢復	小鼠成年腦源性NPC	大鼠，T7 夾壓縮	感染后8周（慢性期） 感染后2 周（亞急性期）	雙側損傷部位前端 2毫米和尾端2毫米處	米諾環素治療， GFs：PDGF-AA、bFGF、EGF	6–8wpt	BBB網格步行 足跡分析	慢性脊髓損傷中細胞存活率低
Pfeifer等人，200627	自體成年嚙齒動物神經祖細胞移植是促進慢性損傷脊髓結構修復的可行策略	自體大鼠成年腦源性NPC	大鼠，C3 背側皮質脊髓束橫斷	8周/年	損傷中心區	成纖維細胞	4wpt	沒有任何	促進移植物存活、組織替換和軸突再生
Karimi-Abdolrezaee等人，2010 38	移植成人神經干細胞/祖細胞、軟骨素酶和生長因子的協同作用促進慢性損傷脊髓的功能修復和可塑性	小鼠成年前腦來源的NPC	大鼠，T7 夾壓縮	7周	雙側損傷部位前端 2毫米和尾端2毫米處	ChABC GF：PDGF-AA、bFGF 和 EGF	9wpt	BBB 網格行走分析 von Frey 熱異常性疼痛	促進皮質脊髓束的軸突完整性和可塑性，增強下行血清素通路的可塑性
嚙齒動物胚胎中樞神經系統衍生的神經干細胞
Nishimura等人，2013 14	損傷脊髓微環境的時間依賴性變化影響神經干細胞移植治療脊髓損傷的潛力	E14小鼠紋狀體來源的NSPC	小鼠，T10挫傷	9dpi（亞急性期） 7wpi（慢性期）	病變中心	沒有任何	6wpt	BMS Rotarod 測試 步態分析	基因編碼表達的移植細胞存活率及分化表型無明顯差異。
Kumamaru等人，2013 28	移植神經干細胞/前體細胞的治療活性在慢性損傷脊髓中并未處于休眠狀態	E14小鼠紋狀體來源的NSPC	小鼠，T10中度挫傷	12周/年	雙側損傷部位前端 1毫米和尾端1毫米處	沒有任何	6wpt（RNA測序：1wpt）	BMS、 電網步測、 足跡分析	移植的 NSPC 分化為神經元/少突膠質細胞并產生治療分子，但并未改善運動功能
Dagci等人，2009 34	胚胎神經干細胞治療急性和慢性脊髓損傷大鼠尾部脫嘌呤/脫嘧啶內切酶-1/氧化還原因子-1（APE/ref-1）表達及DNA損傷的變化	E13.5大鼠脊髓來源的NSC	大鼠，T8/9 選擇性消融側白質束和背部和腹部灰質的極小部分	感染后4周（慢性期） 感染后1 周（急性期）	損傷中心區	沒有任何	4wpt	血腦屏障	DNA損傷水平降低
Hayakawa等人，2022 35	將神經祖細胞移植到慢性背柱損傷模型中	E13.5大鼠脊髓來源的NPC	大鼠，C4完全性單側背柱損傷	4周pi；6周pi；12周pi	損傷中心區	沒有任何	3或5wpt	沒有任何	NPC 存活并分化為神經元，促進宿主感覺軸突再生，修飾神經膠質/纖維化疤痕

人類NSPC移植推進了修復慢性脊髓損傷的進程

雖然嚙齒類動物NSPCs移植在慢性SCI動物模型中顯示出良好的前景和有益的結果，但由于異種移植的原因，這些細胞不能直接用于治療人類SCI。因此，研究人NSPCs（hNSPCs）在慢性SCI模型中的療效具有非常重要的現實意義。以前，hNSPCs的主要來源是流產的胎兒。由于獲取hESCs存在倫理問題，hiPSCs的出現可生成任何特定類型的細胞，并使自體移植無免疫排斥反應成為可能。

HuCNS-SC細胞系的療效局限與臨床挑戰

人胎腦源性神經干細胞（HuCNS-SC）分為研究細胞系（RCL）和臨床細胞系。在慢性胸髓損傷嚙齒模型中，HuCNS-SC RCL移植后存活分化，主要形成少突膠質細胞和神經元，并改善運動協調性，但缺乏關鍵組織學證據（如損傷體積縮小、軸突再生或突觸形成），且未減少膠質瘢痕。

其研究多依賴免疫缺陷動物模型，臨床可推廣性存疑。更值得注意的是，在頸髓損傷中療效顯著受限：RCL僅亞急性期有效，臨床細胞系在慢性期完全無效，凸顯其時間窗與損傷部位的雙重局限性。未來需開發針對延遲慢性期的優化策略以提升臨床價值。

hiPSC衍生神經前體細胞的治療轉向

在慢性頸髓損傷模型中，尾側化hiPSC衍生的神經前體細胞（NPCs）?可分化為神經元和膠質細胞，卻未能顯著恢復功能——這可能與手功能恢復需更強下行輸入的特性相關。安全性方面，移植后未見腫瘤生長或痛覺異常，但療效爭議顯著：原位移植至損傷核心區效果有限，而遠端注射雖有改善卻易壓迫正常脊髓。

因此，研究焦點已從單獨移植轉向聯合治療：結合促分化小分子藥物、康復訓練/電刺激或微環境改良材料。值得注意的是，當前聯合策略優先選用hiPSC-NPCs，凸顯其在未來臨床轉化中的獨特潛力。

重要的是，最近發現，在慢性SCI模型中單獨移植hiPSC衍生的神經上皮樣干細胞可以逆轉脊髓空洞并改善炎癥環境，這可能表明來自不同來源的hNSPC具有更大的治療潛力，盡管是在SCI的慢性期單獨移植。納入的關于慢性SCI的hNSPC移植臨床前研究的特征如表2所示。

表 2?.人類NSPC移植治療慢性SCI的臨床前研究。

作者，年份	標題	細胞來源	模型	細胞移植時間	移植部位	聯合治療	觀察期	行為測試	主要成果
人胎腦來源的神經干細胞
Cheng等人，201713	脊髓損傷后神經干細胞移植的時機是否會影響動物模型的結果	人胎腦來源的神經干細胞	大鼠，中度挫傷	感染后1周（亞急性期） 感染后4 周（慢性期） 感染后0 周（急性期）	位于病變部位遠端	沒有任何	6wpt	血腦屏障	三個時間組均出現功能改善，但亞急性移植最有效
Salazar等人，201019	人類神經干細胞在早期慢性脊髓損傷 NOD-scid 小鼠模型中分化并促進運動恢復	人胎腦來源的神經干細胞	小鼠，T10挫傷	30dpi	損傷中心的前端和尾部	沒有任何	16wpt	BMS CatWalk 步態分析 Von Frey	改善運動恢復
Anderson等人，201753	人類中樞神經系統干細胞用于頸脊髓損傷通路研究的臨床前療效失敗	HuCNS-SCs 的 CCL 或 RCL	小鼠，C5單側挫傷	60dpi（慢性期） 9dpi（亞急性期）	距中線 0.75毫米處進行兩次喙部注射和兩次尾部注射	沒有任何	12wpt	圓柱任務 前爪握力 梯梁 貓步分析 馮·弗雷試驗 哈格里夫斯試驗	HuCNS-SC 的 RCL 在移植 9dpi 時有效，但在 60dpi 時無效，而 HuCNS-SC 的 CCL 在頸椎 SCI 模型中無效
Piltti等人，201356	人類神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷的安全性	人胎腦來源的神經干細胞	大鼠，T10中度挫傷	60dpi（慢性期） 9dpi（亞急性期）	在T7/T8 處進行兩次雙側喙部注射，在 T10/T11 處進行另外兩次尾部注射	沒有任何	14wpt	BBB von Frey Hargreaves CatWalk 步態分析	移植時機不會引起異常性疼痛或痛覺過敏指標的變化，支持 hCNS-SCns 移植在慢性 SCI 中的安全性。
Nekanti等人，202462	多通道橋和 NSC 協同作用，增強軸突再生、髓鞘形成、突觸重新連接和 SCI 后的恢復	人胎腦來源的神經干細胞	小鼠，C5半切術	4周PI	保留的脊髓實質：病變前端兩個，病變尾端兩個	PLG支架（植入0dpi）	16wpt（跟蹤26wpt）	水平梯梁貓步步態分析	脊髓損傷后軸突再生、髓鞘形成、突觸重新連接和運動恢復增強
hESC衍生的NPC
Jones等人，202151	人類胚胎干細胞衍生的神經嵴細胞促進成年大鼠脊髓損傷后發芽和運動恢復	人胚胎干細胞-神經祖細胞	大鼠，C3/4 側索和鄰近灰質被橫斷	7周	距病變部位前端和尾端1毫米	沒有任何	16wpt	垂直圓柱體試驗	促進下行縫脊髓投射的重塑和前肢運動恢復
hiPSC衍生的NSPC
Nutt等人，201354	尾部人類 iPSC 衍生的神經祖細胞可產生神經元和神經膠質細胞，但在早期慢性脊髓損傷模型中無法恢復功能	hiPSC-NSC	大鼠，C4單側挫傷	4周PI	一個位于受傷部位的前端，一個位于受傷部位的尾端	沒有任何	8wpt	肢體使用不對稱測試 前肢伸手任務 馮·弗雷	分化為神經元和神經膠質細胞，但未能恢復功能
Cheng等人，201657	慢性脊髓損傷后人類神經干細胞的局部與遠端移植	hiPSC-NSC	大鼠，T10中度挫傷	4周PI	病變部位局部與遠端	沒有任何	2wpt	血腦屏障	僅遠端注射達到統計學上顯著的功能改善
馬丁-洛佩斯等人，2021 年58	建立老年大鼠慢性頸脊髓損傷模型用于細胞治療研究	hiPSC-NPC	老年大鼠（20月齡），C4半側挫傷	4周PI	挫傷部位的前端和尾端	沒有任何	4wpt	前肢伸展任務 BBB 肢體使用不對稱測試	注射的細胞存活下來，沒有引發腫瘤。運動功能沒有改善
Okubo等人，201859	使用γ-分泌酶抑制劑治療可促進人類iPSC衍生移植治療慢性脊髓損傷的功能恢復	hiPSC-NSPC	小鼠，T10中度挫傷	6周PI	損傷中心區	γ-分泌酶抑制劑	12wpt	BMS Rotarod 測試 步態分析	促進軸突再生、 髓鞘再生、抑制與宿主神經回路的突觸形成以及網狀脊髓束纖維形成，有助于運動功能恢復
Ruzicka等人，201960	將 iPS 衍生的神經祖細胞接種于具有雙重孔隙度的層粘連蛋白涂層 pHEMA-MOETACl 水凝膠上，對慢性脊髓損傷大鼠模型的影響	hiPSC-NPC	大鼠，T8-9球囊壓迫	5周PI	損傷中心區	層粘連蛋白涂層的pHEMA-MOETACl水凝膠	23wpt	BBB 足底測試	減少空化并支持細胞存活，但運動恢復沒有顯著改善。
Hashimoto等人，202361	微環境調節與人類干細胞移植協同作用可促進慢性完全性脊髓損傷后的功能恢復	hiPSC-NSPC	裸鼠，T10完全橫切	7周	病變間隙	肝細胞生長因子釋放肽Pelnac G plus	6wpt	BBB泌尿功能障礙恢復	改善運動和泌尿功能；微環境調節，包括抑制炎癥、減少疤痕形成和增強血管化，
Wertheim等人，202263	利用工程化的 iPSC 衍生的 3D 神經元網絡在慢性期再生受損脊髓	iPSC衍生的3D脊髓運動神經元網絡	小鼠，T10 左半切	6周PI	病灶腔	手術疤痕去除 細胞外基質水凝膠	8wpt	走秀步態分析 網格步態	基于 3D 動態生物材料的微環境，為胚胎發育的不同階段提供不同的生化線索，促進功能性脊髓植入物的組裝，從而促進慢性 SCI 患者植入后的功能性感覺運動恢復
Patil等人，202364	電刺激影響慢性脊髓損傷后移植區域特異性人類脊髓神經祖細胞（sNPC）的分化	hiPSC-脊髓NPC	大鼠，T8/9 中度挫傷	8周/年	3 個獨立部位：喙部、尾部和病變部位	尾神經電刺激瘢痕消融術	16wpt	BBB、 馮弗雷測試	聯合治療促進了NPC的分化和整合、髓鞘再生、增加了血清素能神經元的表達。
Shibata等人，202365	康復訓練增強人類iPSC衍生神經干細胞/祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的療效	hiPSC-NSPC	小鼠，T10挫傷	7周	受傷震中頭側和尾側各 2 個點	跑步機訓練	8wpt	BMS、體重轉棒測試、四足步態分析、 運動學分析	聯合治療顯著改善了運動功能。
Yoshida T等人，202466	慢性脊髓損傷再生及神經干細胞/祖細胞移植、康復治療和信號蛋白3A抑制劑聯合治療	hiPSC-NSPC	裸鼠，T10挫傷	7周	距病變中心前端和尾端1毫米	信號蛋白3A抑制劑，跑步機訓練	8wpt	BBB MEP 體重	由于改善宿主來源的神經元和少突膠質細胞分化并促進軸突再生，BBB 評分顯著提高
Kim JW等人，202467	間充質干細胞和誘導性多能干細胞衍生的運動神經元祖細胞在脊髓損傷中的分步聯合細胞移植	iMNP和hMSC	大鼠，T9中度挫傷	hMSCs（24小時和1周植入后）；iMNP（6 周植入后）	病變部位	分步聯合細胞移植	6瓦	血腦屏障	逐步細胞療法增強了 MN 分化和軸突再生，并改善了行為恢復
Kim JW等人， 202468	誘導性多能干細胞衍生的運動神經元祖細胞與輻照腦源性神經營養因子過表達工程間充質干細胞的組合增強了慢性脊髓損傷大鼠模型中軸突再生的恢復	hiPSC-NPC	大鼠，T9中度挫傷	6周PI	病變部位	BDNF-eMSC與iMNP聯合移植	6wpt	血腦屏障	聯合細胞移植改善了行為恢復，增強了成熟運動神經元的分化和軸突再生。BDNF-eMSC通過BDNF表達促進神經元再生。
Xu等人，202169	人類神經前體細胞移植可逆轉創傷后脊髓空洞癥大鼠模型中的空洞生長	hiPSC-NESC 和人胎兒脊髓來源的 NPC	大鼠，T10/11輕度挫傷后脊髓空洞癥	10周/年	囊腫	沒有任何	10wpt	BBB 卡羅琳斯卡醫學院游泳評估工具 平衡木步行測試 網格步行測試	脊髓鳴管逆向生長
Xu等人，202270	誘導性多能干細胞來源的人類神經干細胞對創傷后脊髓空洞癥大鼠模型的多種治療作用	符合人類 GMP標準的iPSC 衍生 NESC	大鼠，T10/11輕度挫傷后脊髓空洞癥	感染后 10 周（慢性期） 感染后 1 周（亞急性期）	病變部位的實質（1周）或囊腫內（10周）	沒有任何	10wpt	沒有任何	移植的 NESC 可抑制囊腫形成和擴張， 調節星形膠質細胞和活性小膠質細胞/巨噬細胞，促進軸突再生

神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床試驗

盡管仍有許多關于細胞移植的實際問題和生物學問題有待嚴格解決，但近幾十年來，基于先前動物實驗的細胞療法已在臨床實踐中逐漸發展起來。雪旺細胞、巨噬細胞、嗅鞘細胞和各種類型的干細胞，包括NSC和間充質干細胞，都已被研究。然而，尚未從這些療法在患者身上進行的臨床試驗中獲得可重復的臨床療效證據。盡管如此，

基于NSPC的療法被視為一個新的機會之窗，相關臨床試驗已證明將細胞移植到受損脊髓的可行性和長期安全性。我們的搜索策略確定了六項關于NSPC髓內移植的已發表研究以及三項在clinicaltrials.gov上注冊的正在進行的臨床試驗。

人類胎兒腦或脊髓來源的NSPC

臨床試驗中移植的NSC主要為人胎腦來源的NSC（HuCNS-SC?，Stemcells, Inc.，美國加利福尼亞州紐瓦克）和人胎脊髓來源的NSC（NSI-566細胞，Neuralstem Inc.，美國馬里蘭州）。

2015年報道的韓國一項人胎腦來源的NSPC移植治療慢性SCI的臨床試驗，入組了19例創傷性頸椎SCI患者作為實驗組，其中感覺運動完全缺陷17例，運動完全但不完全感覺缺陷2例，對照組15例未接受細胞移植。隨訪1年發現，19例移植患者中5例美國脊髓損傷協會損傷量表（AIS）分級改善，其中2例（A→C），1例（A→B），2例（B→D），同時運動評分和電生理檢查反應改善等其他獲益，證明了NSPC移植治療慢性SCI的安全性和有效性。該研究受到患者數量少和隨訪期短的局限性。

隨著干細胞培養技術的不斷發展，出現了幾種用于臨床試驗的NSC產品。HuCNS-SC?的安全性已在針對其他疾病的幾項已完成的臨床試驗中得到證實，包括神經元蠟樣脂褐質沉積癥、佩利扎伊斯-梅茨巴赫病和肌萎縮側索硬化癥。用于細胞移植的手動髓內注射技術已在患者身上進行了測試，以進一步闡明人體對細胞劑量和體積的擴大。

有史以來第一次多中心I/IIa期試驗通過手術將HuCNS-SC?移植到12名AISA級或B級受試者的胸段脊髓中，并收集了6年的隨訪數據，包括安全性評估、感覺閾值測量和神經影像學數據。該研究揭示了短期和長期手術的安全性和可行性，初步療效測量確定了部分節段感覺改善，但沒有運動功能相關評分。

根據本研究中確定的胸椎脊髓損傷患者的安全性概況，一項II期增量劑量安全性和有效性研究的至少9個月隨訪數據證明了HuCNS-SC?移植治療慢性頸椎脊髓損傷的安全性和可行性，并且總體平均功能結果指標呈改善趨勢。

然而，由于申辦方提前終止研究，隨訪數據有限。由于隨訪12個月的受試者數量太少，無法得出關于臨床療效的進一步結論。

在一項首批使用人脊髓源性神經干細胞（NSPC）的臨床試驗中，四名T2-T12脊髓損傷患者接受了六次雙側中線立體定向注射NSI-566細胞。移植后18-27個月的隨訪數據顯示，所有受試者均未出現嚴重不良事件，僅有兩名受試者出現部分神經功能改善。然而，本研究納入的患者數量較少，最大的局限性在于缺乏對照組。

正在進行的hNSPC移植治療慢性SCI的臨床試驗

目前，有三項關于慢性SCI患者hNSPC移植的臨床試驗正在進行中，這些臨床試驗已在ClinicalTrials.gov上注冊。

I期臨床試驗NCT01772810于2014年8月啟動，其中移植人脊髓來源的NSC治療慢性AIS A級SCI。I期臨床試驗 NCT04205019于2020年11月14日開始，旨在評估鞘內應用神經細胞治療慢性創傷性完全性（AISA級）或不完全性（AIS B/C 級）SCI的安全性。

II期臨床試驗NCT02688049于2016年1月開始，在局部疤痕去除和全面的術后康復、心理和營養措施后，移植帶有 NeuroRegen支架的NSC。納入的慢性SCI NSPC移植臨床試驗的特征如表3所示。

表3：人類NSPC移植治療慢性SCI的臨床試驗。

作者、年份、國家	標題 PMID NCT	參與者	細胞來源	受傷部位	研究設計階段	移植部位	聯合治療	隨訪時長	主要結果指標
人胎腦來源的神經干細胞
Shin, J. 等人， 2015，韓國73	PMID 26568892 , KCT0000879 創傷性頸脊髓損傷患者人胎兒腦源性神經干/祖細胞移植臨床試驗	ep = 34 tp = 34 cp = 15 ip = 19	人胎腦來源的NSPC	C3–C8	單中心、開放標簽、非隨機對照 I/IIa 期	距病灶中心前端和尾端 5 毫米	沒有任何	1年	安全性：無脊髓損傷、空洞或腫瘤形成、神經功能惡化以及神經性疼痛或痙攣加劇的證據。 療效：19例移植患者中，5例AIS分級改善：2例（A→C），1例（A→B），2例（B→D），對照組1例AIS分級改善（A→B）。
Levi, A.等人， 2018，美國77	PMID 28541431；NCT01321333；NCT 02163876 慢性頸胸脊髓損傷中人類神經干細胞髓內移植的安全性	ep = 43 tp = 41 cp = 12 ip = 29	人類胎兒腦源性神經干細胞 (HuCNS-SC?)	C5–C7 T2–T12	多中心、單盲、對照 I/II 期臨床試驗	脊髓損傷	沒有任何	1年	安全性：不存在與細胞或手動髓內注射相關的安全問題。
Curt，A.等人，2020年，瑞士和加拿大78	PMID 32698674；NCT 01217008 受損脊髓是干細胞移植的合適目標	ep = 12 tp = 12 cp = 0 ip = 12	人類胎兒腦源性神經干細胞 (HuCNS-SC?)	T2–T11	多中心、開放標簽、受控 II 期	受傷部位的上方和下方	沒有任何	6年	安全性：手術相關不良反應：腦脊液漏、假性腦膜膨出等。無臨床功能損害，未發現腫瘤。 療效：12例患者中5例獲得節段性感覺改善。
Levi, A.等人， 2019 年，美國79	PMID 30180779；NCT 02163876 慢性頸脊髓損傷人類神經干細胞移植多中心研究的臨床結果	ep = 31 tp = 16 cp = 4 ip = 12	人類胎兒腦源性神經干細胞 (HuCNS-SC?)	C5–C7	多中心、單盲、對照 II 期	病變中心的前端和尾端	沒有任何	1年	安全性：MRI 檢查未發現額外脊髓損傷、新發病灶或空洞形成的證據，移植組在免疫抑制期間僅發生一例感染相關的手術嚴重不良事件 (SAE)。 療效：整體 UEMS 和 GRASSP 強度指標均有所改善。
Ghobrial 等人，2017 年，美國和加拿大80	PMID 28899046；NCT 02163876 人類神經干細胞移植治療慢性頸脊髓損傷：II 期臨床試驗中 12 個月的功能結果	ep = 17 tp = 5 cp = 1 ip = 4	人類胎兒腦源性神經干細胞 (HuCNS-SC?)	C5–C7	多中心、開放標簽、受控 II 期	損傷中心的前端和尾部	沒有任何	1年	安全性：脊髓注射未發現嚴重不良事件。 療效：對照組和治療組的ISNCSCI和GRASSP改善程度相當。
人類胎兒脊髓來源的神經干細胞
Curtis, E. 等人， 2018，美國81	PMID 29859175；NCT 01772810 神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體I期研究	ep = 4 tp = 4 cp = 0 ip = 4	人類胎兒脊髓來源的神經干細胞（NSI-566）	T2–T12	單中心、開放標簽、非對照 I 期	距損傷部位剩余組織邊緣外側 1 毫米	沒有任何	18–27個月	安全性：無手術相關并發癥，無自發性或誘發性疼痛，MRI 無安全問題。 療效：使用 ISNCSCI 運動和感覺評分在 2/4 患者中檢測到一到兩個水平的神經系統改善。
在clinicaltrials.gov上注冊的正在進行的臨床試驗
戴建軍，2016，中國	NCT02688049 NeuroRegen Scaffold?聯合間充質干細胞或神經干細胞修復慢性脊髓損傷的 療效和安全性	ep = 30	NSCs 或間充質干細胞	C5–T12	單中心、隨機 雙盲 I/II 期	脊髓損傷	NeuroRegen支架	2年	安全性和有效性研究
de Munter JP 等，2019，西班牙	NCT 04205019 脊髓損傷中的安全干細胞	ep = 10	神經細胞（含有自體新鮮干細胞）	C5–T12	單中心、開放標簽 I 期	脊髓損傷	沒有任何	2年	安全性研究
Ciacci, J.， 2022，美國	NCT 01772810 人類脊髓源性神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷的安全性研究	ep = 8	人類胎兒脊髓來源的 NSC（Neuralstem Inc.）	T2–T12 C5–C7	單中心開放標簽、非對照 I 期	脊髓損傷	沒有任何	5年	安全性研究

此外，首項針對亞急性完全性脊髓損傷（SCI）的iPSC衍生NSPC移植人體臨床試驗已經啟動。未來仍需進一步驗證由 hiPSCs或hESCs衍生的人源NSPCs在慢性SCI患者中的移植安全性與有效性。

總的來說，目前針對慢性SCI的NSPC移植治療主要以安全性與可行性作為臨床結局指標。要進一步得出臨床療效結論，還需要更多病例入組、更長隨訪以及匹配的對照組。然而，如果不能明確證明供體細胞的存活，臨床療效就缺乏實質意義。為促進移植NSPCs的存活、分化與整合，提供良好的移植物環境至關重要，包括高效的免疫抑制或降低移植物免疫原性。與此同時，還需要借助先進的影像學或光遺傳學方法來驗證移植細胞的功能活性。

臨床轉化的重點不僅在于改進臨床前研究設計，更在于后續臨床試驗的合理設計與規范實施。目前，針對SCI臨床試驗的指南已被制定。

總結與展望

治療潛力與機制進展

干細胞研究已被列為脊髓損傷（SCI）治療的十大核心方向之一，其中神經干/祖細胞（NSPCs）展現出顯著的修復潛力。當前NSPCs來源廣泛，涵蓋胚胎/成體中樞神經系統、胚胎干細胞（ESCs）、誘導多能干細胞（iPSCs）及直接重編程的非神經細胞。

在動物模型中，移植NSPCs通過重建神經中繼通路、調節微環境（如減輕炎癥）、激活內源干細胞及促進軸突再生與髓鞘形成發揮功能修復作用。人源NSPCs（hNSPCs）的臨床試驗進一步驗證了其安全性與初步療效，例如全球首例iPSC衍生脊髓特化神經前體細胞（如XS228細胞注射液）的移植已在中國完成首例給藥，患者運動功能獲得改善。

臨床轉化挑戰與標準化需求

然而，動物實驗與臨床試驗之間的異質性限制了結果的準確性與可比性。hNSPC移植在慢性SCI中雖具潛力，但仍存在較大局限。供體細胞的來源、類型、質量、劑量、給藥途徑、移植時間、臨床療效觀察周期及評估指標，均需進一步深入探索。我們強烈呼吁，應由 SCI 細胞移植治療領域的研究者組成專門小組，針對上述關鍵問題開展系統研究。

未來突破路徑

未來，提高移植療效可通過以下途徑實現：采用更有效的單一或多種細胞類型、更合理的移植策略，或將細胞移植與其他治療（如藥物、生物材料、基因治療等）聯合應用，以增強神經元活性或改善慢性SCI的微環境。目前，基于hNSPC 的多種聯合策略已在臨床前研究中展開，主要包括嵌合酶ChABC、跑臺訓練以及生物材料，這些方法雖展現出一定治療潛力，但仍不足以實現臨床轉化和顯著改善患者神經功能。隨著新興生物學技術與工程學策略的發展，若能與hNSPC移植療法結合，或將進一步推動SCI修復進展。

參考資料：[1]:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2324242625000452

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