靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的嗎？一項(xiàng)包含2504名受試者的研究給出了答案！

干細(xì)胞治療的安全性是一個(gè)復(fù)雜且多維度的問題，涉及到治療的長期效果、潛在風(fēng)險(xiǎn)以及個(gè)體差異等多個(gè)方面。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 對(duì)一系列疾病的治療適用性引起了越來越多的關(guān)注。為此證明干細(xì)胞治療疾病的安全性顯得尤為重要！

靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的嗎？一項(xiàng)包含2504名受試者的研究給出了答案！

近期，期刊雜志《Medicine and Pharmacology》發(fā)表了一篇關(guān)于“系統(tǒng)性靜脈注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的”的研究綜述。

該研究旨在評(píng)估2,504名接受MSC治療（平均劑量1.49±0.75億個(gè)細(xì)胞）的患者（年齡54.09±11.65歲）的平均無重大不良心腦血管事件 (MACCE) 期，這些患者因各種適應(yīng)癥接受MSC治療（超過三分之二[n=1,700, 67.89%] 接受MSC治療作為抗衰老治療），并評(píng)估該群體中MACCE發(fā)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。

綜述表明干細(xì)胞療法在大量人群中是安全的，并且重大不良心腦血管事件發(fā)生率較低。

間充質(zhì)干細(xì)胞的特性表明臨床應(yīng)用具有巨大潛力

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種成體干細(xì)胞^[1]，具有自我更新、免疫調(diào)節(jié)和多線分化的潛能。干細(xì)胞的潛在治療適用性已在一系列疾病中得到經(jīng)驗(yàn)性研究，如急性心肌梗死^[2]、炎癥性腸病^[3]、創(chuàng)傷性脊髓損傷^[4]、糖尿病^[5]和老年虛弱^[6,7]。間充質(zhì)干細(xì)胞的有益作用被認(rèn)為不僅是通過移植和分化產(chǎn)生的，而且還通過分泌對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生有益作用的生物活性細(xì)胞產(chǎn)生的。間充質(zhì)干細(xì)胞的營養(yǎng)活性包括抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、趨化性、神經(jīng)源性和血管生成特性^[1]。

最近一篇文章指出，截至2023年4月，盡管全球已有1120項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞療法的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，但只有12種間充質(zhì)干細(xì)胞療法獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的商業(yè)應(yīng)用批準(zhǔn)^[8]。將有前景的間充質(zhì)干細(xì)胞療法臨床前研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)結(jié)果，然后再應(yīng)用于臨床的過程中存在著公認(rèn)的挑戰(zhàn)^[8]，但間充質(zhì)干細(xì)胞療法在改變多種疾病治療方面的巨大潛力為全球醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界帶來了巨大的希望。

糖尿病、高血壓、高脂血癥等生活方式相關(guān)疾病會(huì)損害大血管內(nèi)皮，導(dǎo)致重大不良心腦血管事件 (MACCE) 的發(fā)生，最終導(dǎo)致死亡^[9,10]。盡管動(dòng)物研究已經(jīng)表明靜脈注射干細(xì)胞可促進(jìn)血管內(nèi)皮再生^[11]，但臨床研究證實(shí)，人體靜脈注射可使大血管再生到有臨床意義的程度，從而降低長期并發(fā)癥和死亡率。據(jù)我們所知，尚無大型臨床研究評(píng)估過接受MSC治療的各種適應(yīng)癥患者發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)因素。

本研究旨在評(píng)估接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的各種適應(yīng)癥患者群體中平均無MACCE期和發(fā)生MACCE的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。

檢驗(yàn)系統(tǒng)性靜脈注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的方法

研究設(shè)計(jì)和倫理批準(zhǔn)：在這項(xiàng)單中心、觀察性、回顧性隊(duì)列研究中，所有患者在接受干細(xì)胞治療前均獲得了書面知情同意書。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》進(jìn)行，并經(jīng)本機(jī)構(gòu)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

研究人群：研究對(duì)象包括2014年10月28日至2023年12月18日期間首次接受靜脈脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療的所有成年患者。

治療：對(duì)于接受多次注射的患者，注射日期從第一次注射開始計(jì)算。每個(gè)患者接受的間充質(zhì)干細(xì)胞劑量不固定，范圍從1億到20億個(gè)細(xì)胞，大多數(shù)患者接受10億或20億個(gè)細(xì)胞。劑量決定基于醫(yī)生的診斷。

每劑間充質(zhì)干細(xì)胞均以單次靜脈注射的方式給藥，不分次給藥。將培養(yǎng)的MSC溶解于200mL0.9％生理鹽水中，在門診治療室靜脈注射。間充質(zhì)干細(xì)胞給藥總時(shí)間約為1小時(shí)。治療在30分鐘后結(jié)束，之后醫(yī)務(wù)人員監(jiān)測(cè)患者身體狀況是否有異常，并確認(rèn)沒有生命體征異?；蚱渌惓?。給藥后第二天通過電話等方式進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以檢查急性期并發(fā)癥。

隨訪：臨床隨訪包括醫(yī)療記錄審查、電話、電子郵件對(duì)話以及對(duì)患者、患者家人和護(hù)理人員進(jìn)行問卷調(diào)查。

主要研究目的：研究的主要目的是隨訪期間的MACCE發(fā)生率，定義為全因死亡率和非致命性心肌梗死（MI）/非致命性中風(fēng)的綜合。次要終點(diǎn)包括發(fā)燒、頭暈、失眠、瘙癢和惡心等輕微副作用的發(fā)生。

系統(tǒng)性靜脈注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的結(jié)果

研究人群：研究人群特征總結(jié)于表1中。本研究納入了2014年10月至2023年12月期間在日本某醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受靜脈注射干細(xì)胞的2,504名患者。

患者平均年齡為54.09±11.65歲。2504名患者中，1,276名（50.96%）為女性，1,225名（48.92%）為男性；三名（0.12%）患者的性別詳細(xì)信息缺失。該組共接受靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞4,431劑，每位參與者接受的平均干細(xì)胞劑量為14.9±7.5億個(gè)細(xì)胞。平均隨訪時(shí)間為15.88±26.85個(gè)月。

患者的國籍分布如下：72％（n=1,802）為中國人，16％（n=402）為越南人，6％（n=152）為日本人，6％（n=148）為其他人種，幾乎全部來自東亞或東南亞。

統(tǒng)計(jì)分析：MSC治療的適應(yīng)癥各不相同（表1），但超過三分之二（n=1,700，67.89%）接受MSC治療作為抗衰老療法，其中712人接受了隨訪。

在平均112個(gè)月的觀察期內(nèi)，共有5例重大不良心腦血管事件和死亡（標(biāo)準(zhǔn)誤差=0.435；表2和圖1），包括4例死亡（1例死于2019冠狀病毒病相關(guān)肺炎，1例死于無關(guān)事件，1例死于自然原因[老齡]，1例死于中風(fēng)）和1例非致命性中風(fēng)。這意味著隨訪期間的MACCE發(fā)生率為0.20%。在單變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中，對(duì)年齡、性別和MSC劑量的分析顯示，只有年齡與重大不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（表3）。

具體而言，年齡每增加一歲，重大不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加1.124。在包含相同三個(gè)變量的多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中，年齡仍然與重大不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（表4和圖2），即年齡每增加一歲，重大不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加1.127。性別和間充質(zhì)干細(xì)胞劑量在多變量分析中仍然不顯著。

進(jìn)行了受試者工作特征 (ROC) 分析，以評(píng)估年齡、MSC劑量和無重大不良心腦血管事件持續(xù)時(shí)間等變量中的哪些有助于MACCE狀態(tài)的分類（事件與無事件；圖3）。年齡和無重大不良心腦血管事件持續(xù)時(shí)間對(duì)于分類重大不良心腦血管事件狀態(tài)非常有用，曲線下面積 (AUC) 值分別為0.895和0.759。

不良反應(yīng)：大多數(shù)接受MSC治療的患者（n=2484，99.2%）沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)（表1）。最常見的不良反應(yīng)是失眠（n=10，0.4%），其次是月經(jīng)紊亂（n=4，0.16%）和頭暈（n=2，0.08%）。重要的是，這些不良反應(yīng)都不是嚴(yán)重的。

系統(tǒng)性靜脈注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的討論

這項(xiàng)大型回顧性研究納入了2,504名接受MSC治療以治療各種不同癥狀的患者，結(jié)果表明干細(xì)胞治療是安全的，并且在平均超過9年的隨訪期內(nèi)，發(fā)生重大不良心臟和腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)非常低。多變量分析顯示，年齡與重大不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，ROC曲線的AUC分析表明，年齡和無重大不良心腦血管事件持續(xù)時(shí)間是重大不良心腦血管事件狀態(tài)的重要預(yù)測(cè)因素。性別和MSC劑量均與重大不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。不良事件發(fā)生率低（n=20/2504，0.8%），報(bào)告的不良事件均不嚴(yán)重。

人們對(duì)使用MSC療法治療多種疾病以及治療衰老虛弱癥產(chǎn)生了濃厚興趣。炎癥在與衰老相關(guān)的虛弱癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，在這種情況下被稱為“炎癥衰老”^[12]。已知炎癥會(huì)加速與衰老相關(guān)的疾病，包括構(gòu)成重大不良心腦血管事件的心血管和腦血管疾病^[12]。

一項(xiàng)對(duì)患有虛弱癥的患者進(jìn)行靜脈注射人類同種異體MSCs的II期試驗(yàn)的證據(jù)發(fā)現(xiàn)，這種治療是安全的，可以改善身體機(jī)能以及炎癥生物標(biāo)志物，包括血清腫瘤壞死因子α水平^[13]。在當(dāng)前的研究中，超過三分之二的參與者接受了MSC療法作為抗衰老療法，這有望成為MSC療法改善全球健康狀況的一種應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全的依據(jù)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療的安全性依據(jù)主要來自以下幾個(gè)方面的研究和證據(jù)：

1. 免疫原性和免疫調(diào)節(jié)特性：間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為不具有免疫原性，無需免疫抑制即可移植到異基因宿主體內(nèi)。它們的作用機(jī)制基于其免疫調(diào)節(jié)特性和免疫抑制活性，能夠抑制免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的增殖和活化。

2. 臨床試驗(yàn)結(jié)果：多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，體外培養(yǎng)的人類間充質(zhì)干細(xì)胞不易受到不良變化的影響。加拿大的一個(gè)小組分析了使用BM-MSC的臨床試驗(yàn)，在對(duì)36項(xiàng)研究進(jìn)行分析后，他們發(fā)現(xiàn)MSC的使用與致瘤潛力之間沒有關(guān)系，并且沒有報(bào)道該療法的嚴(yán)重副作用。

3. 長期安全性研究：Karussis等人研究了MSC治療的安全性和影響，在一項(xiàng)持續(xù)25個(gè)月的研究中，在34名接受檢查的患者中，沒有觀察到治療造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，20名患者在移植后1年接受了檢查，MRI結(jié)果沒有顯示任何令人不安的變化。

4. 基因組穩(wěn)定性：科學(xué)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在控制良好的條件下，其基因組穩(wěn)定性高，很少發(fā)生遺傳變異，從而降低了惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。法國13個(gè)科研單位的研究指出，盡管MSCs在體外培養(yǎng)過程中可能會(huì)出現(xiàn)染色體異常，但這些異常并不會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成。

5. 長期臨床數(shù)據(jù)：15年間共包含3546名受試者的62項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，MSC給藥在不同人群中是安全的。除了短暫發(fā)熱、給藥部位不良事件、失眠和便秘外，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全事件。

6. 綜述和薈萃分析：2021年發(fā)表在《Stem Cell Research & Therapy》雜志上的薈萃分析，回顧了過去15年里臨床應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)患者產(chǎn)生的影響，以分析間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性問題，得出結(jié)論MSC給藥在不同人群中是安全的。

7. 個(gè)體化治療方案：患者年齡、疾病狀態(tài)和免疫系統(tǒng)狀況等個(gè)體差異可能影響MSCs的治療效果和安全性，因此，定制個(gè)性化治療方案顯得尤為重要。

總之，我們的研究表明，干細(xì)胞療法對(duì)大量人群來說是安全的，并且與主要心臟和腦血管事件發(fā)生率較低有關(guān)。有必要進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)研究，以證實(shí)MSC療法與安慰劑相比，在年齡和心血管風(fēng)險(xiǎn)匹配的對(duì)照組中可減少重大不良心腦血管事件事件。

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