現(xiàn)代研究表明，間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 靜脈注射后，可以穿過血腦屏障 (BBB)，從而產(chǎn)生各種再生效應(yīng)。

血腦屏障 (BBB)對于大腦健康至關(guān)重要，它是控制物質(zhì)進入大腦的守門人。

最近的研究結(jié)果表明，某些細胞，包括干細胞，可以跨越這一障礙，為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病開辟了新的可能性。

本文探討了什么是血腦屏障，血腦屏障的組成部分以及其的復(fù)雜性、保護功能以及間充質(zhì)干細胞跨越血腦屏障改變神經(jīng)治療策略的革命性潛力。

什么是血腦屏障？間充質(zhì)干細胞是否具備穿過血腦屏障的能力？

什么是血腦屏障

血腦屏障(BBB)是大腦和脊髓周圍的一個重要保護層。它調(diào)節(jié)物質(zhì)進出大腦。這些細胞由大腦血管內(nèi)壁的腦內(nèi)皮細胞組成，它們與相鄰細胞形成緊密連接，稱為連接粘附分子，從而形成一道堅固的屏障。

BBB的組成部分和功能

• 腦內(nèi)皮細胞：形成BBB的主要結(jié)構(gòu)。
• 緊密連接：細胞之間的這些連接確保了強大的屏障。
• 選擇性通透性：控制哪些物質(zhì)可以進入或離開大腦。

血腦屏障的組成部分

腦毛細血管內(nèi)皮細胞與營養(yǎng)調(diào)節(jié)：腦毛細血管內(nèi)皮細胞是血腦屏障的重要組成部分。它們通過選擇性地允許葡萄糖和氨基酸等必需營養(yǎng)物質(zhì)通過，同時阻止有害物質(zhì)通過，幫助維持腦代謝并支持神經(jīng)元功能。它們還調(diào)節(jié)腦血流，這對于向大腦提供氧氣和營養(yǎng)至關(guān)重要。

血管內(nèi)皮生長因子和血腦屏障形成：血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 是血腦屏障形成和功能的關(guān)鍵因素。這種蛋白質(zhì)有助于創(chuàng)建和維持腦毛細血管內(nèi)皮，這對于血腦屏障的屏障功能至關(guān)重要。血腦屏障還能阻止大多數(shù)免疫細胞（如白細胞和T細胞）進入大腦，從而有助于保護神經(jīng)組織免受炎癥和損傷。

腦室周圍器官和血腦屏障的薄弱點：然而，大腦中有一些區(qū)域，被稱為腦室周圍器官，這里的血腦屏障較弱，某些物質(zhì)更容易進入。例如，脂溶性分子和脂溶性分子可以通過血腦屏障，而其他物質(zhì)，如必需氨基酸，則使用獨特的運輸系統(tǒng)穿過血腦屏障。

腦脊液屏障和大腦支持：腦脊液 (CSF) 是血腦屏障的另一個重要組成部分。它包圍著大腦和脊髓，提供結(jié)構(gòu)支撐并幫助清除廢物。腦脊液屏障由腦室內(nèi)壁的上皮細胞形成，在腦脊液和循環(huán)血液之間形成隔離屏障。

BBB功能紊亂及其對大腦健康的影響：在某些情況下，如腦腫瘤或缺血性中風(fēng)，血腦屏障的功能可能會受到干擾，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加。這會使血液中的物質(zhì)進入大腦，可能對腦細胞造成傷害并影響大腦功能。保持血腦屏障的完整性對于整體大腦健康和神經(jīng)系統(tǒng)的正常運作至關(guān)重要。

血腦屏障對大腦健康的重要性

血腦屏障（BBB）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，在保護大腦和維持大腦健康方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它是由腦毛細血管、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、膜內(nèi)蛋白和細胞連接組成的復(fù)雜血管器官，控制大腦對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收并排除有害物質(zhì)。

血腦屏障確保只有小分子和脂肪酸等必需物質(zhì)才能進入大腦，而腫瘤壞死因子和活性氧等有害元素則被擋在外面。這道屏障由腦血管腔表面的一層連續(xù)細胞構(gòu)成，并由神經(jīng)膠質(zhì)細胞等鄰近細胞支撐。

正常的血腦屏障功能對于大腦發(fā)育、神經(jīng)元興奮性和神經(jīng)組織的整體健康至關(guān)重要。血腦屏障功能障礙會導(dǎo)致各種問題，包括炎癥和腦損傷。因此，了解血腦屏障的細胞生理學(xué)及其與血管系統(tǒng)的相互作用對于開發(fā)治療和預(yù)防腦部疾病的療法至關(guān)重要。

對血腦屏障的研究為大腦健康提供了寶貴的見解，而繼續(xù)研究這一領(lǐng)域，例如研究動物大腦和研究松果體在心血管調(diào)節(jié)中的作用，將進一步加深我們對這一復(fù)雜而重要的屏障的理解。通過保持血腦屏障的完整性，我們可以幫助確保大腦正常運作并促進整體大腦健康。

血腦屏障對干細胞治療的影響

血腦屏障（BBB）是大腦中的一個重要結(jié)構(gòu)，由復(fù)雜的血管和細胞網(wǎng)絡(luò)組成。它起著保護盾的作用，控制物質(zhì)在血流和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）之間的通過。

這種屏障對于維持腦穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，并對神經(jīng)系統(tǒng)疾病干細胞療法的療效起著至關(guān)重要的作用。

影響干細胞跨血腦屏障傳遞的因素

屏障功能：血腦屏障可以阻止某些干細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而影響其治療潛力。一項研究表明，在短暫性全腦缺血后早期注射的人類真皮衍生間充質(zhì)干細胞無法穿過受損的血腦屏障。

給藥時機：干細胞療法的成功與否取決于細胞給藥時間與BBB損傷的關(guān)系。顳葉癲癇模型的研究表明，在癲癇持續(xù)狀態(tài)導(dǎo)致BBB損傷后，選擇恰當(dāng)?shù)臅r機給藥DPSC或BM-MSC可增強CNS歸巢，減少神經(jīng)退化和其他并發(fā)癥。

細胞外囊泡的作用：間充質(zhì)干細胞衍生的細胞外囊泡（如外泌體）可以穿過血腦屏障。這些囊泡具有治療前景，可通過靜脈或鼻腔內(nèi)途徑輸送，避免侵入性神經(jīng)外科手術(shù)。

BBB顯著影響干細胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的輸送和有效性。徹底了解BBB的功能和干細胞給藥的戰(zhàn)略時機是優(yōu)化其治療潛力的關(guān)鍵。

間充質(zhì)干細胞穿過血腦屏障

間充質(zhì)干細胞 (MSCs)經(jīng)靜脈注射后，已顯示出穿過血腦屏障 (BBB)的能力。這些細胞具有使其能夠遷移到炎癥區(qū)域的固有特性。

MSC釋放各種分泌物，促進神經(jīng)再生并緩解這些部位的疼痛。包括 Kim等人的研究在內(nèi)的研究已證實，靜脈注射的MSC可以穿過BBB，阿爾茨海默病小鼠模型證明了這一點，證明了它們在大腦中具有再生作用的潛力MSC和BBB研究。

間充質(zhì)干細胞的關(guān)鍵屬性

炎癥歸巢：MSCs自然遷移到炎癥部位。

分泌物釋放：它們分泌有助于神經(jīng)再生和緩解疼痛的物質(zhì)。

穿越BBB能力：靜脈注射MSCs可使其穿過BBB。

間充質(zhì)干細胞已證實具有穿過血腦屏障的能力，在各種動物模型中顯示出緩解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力。然而，MSCs穿透血腦屏障的成功率可能因具體情況和給藥時間而異。

進一步研究數(shù)據(jù)

間充質(zhì)干細胞（MSCs）穿越血腦屏障（BBB）的能力日益得到認可，為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新途徑。

值得注意的是，在顳葉癲癇（TLE）動物模型中，牙髓干細胞（DPSCs）和骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）在癲癇狀態(tài)誘導(dǎo)的BBB損傷后全身給藥，能有效穿越BBB。

這促進了中樞神經(jīng)系統(tǒng)歸巢，減少了神經(jīng)變性、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)精神問題。

相互作用

MSCs在神經(jīng)系統(tǒng)治療中的應(yīng)用：其在治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有巨大的潛力。

TLE模型中的有效性：定時注射DPSC和BM-MSC在減輕TLE中的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面顯示出良好的效果。

鼻腔內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥：MSC中的細胞外囊泡 (EV)（包括外泌體）可以穿過血腦屏障。它們在臨床環(huán)境中具有治療潛力，可通過靜脈內(nèi)或鼻腔內(nèi)途徑給藥，避免神經(jīng)外科手術(shù)。

干細胞療法治療神經(jīng)退行性疾病的機制

據(jù)報道，干細胞（包括間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞和胚胎干細胞）可以繞過血腦屏障 (BBB) 并成功定位到大腦中的目標(biāo)，這使得它們成為治療神經(jīng)退行性疾病細胞療法的一種有前途的方法。

跨越血腦屏障

血腦屏障就像一道安全檢查站，阻止有害物質(zhì)進入大腦。然而，干細胞可以穿過這道屏障。當(dāng)大腦受傷或患病時，血腦屏障會變?nèi)酰尭杉毎靡源┻^并到達受影響的區(qū)域。

盡管血腦屏障是一種選擇性屏障，但干細胞可以通過旁細胞或跨細胞途徑穿過內(nèi)皮細胞，隨后優(yōu)先返回大腦炎癥或損傷部位，發(fā)揮治療作用。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（如創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、腦腫瘤或衰老）中，較低的緊密連接完整性和旁細胞間隙的形成允許細胞通過旁細胞途徑遷移。據(jù)報道，MSC還可以消除和分裂內(nèi)皮細胞之間的緊密連接。

MSCs的系統(tǒng)歸巢過程

當(dāng)干細胞被輸入患者體內(nèi)時，它們會進入血液，并開始一個多步驟的過程，以達到目標(biāo)。首先，它們減速并附著在血管內(nèi)壁上。然后，它們遵循特定蛋白質(zhì)發(fā)出的化學(xué)信號，引導(dǎo)它們到達正確的位置。

人們認為，間充質(zhì)干細胞的全身歸巢是在一個類似白細胞的多步驟級聯(lián)過程中與內(nèi)皮細胞相互作用的結(jié)果。間充質(zhì)干細胞在治療給藥后首先進入血液。在歸巢過程中，間充質(zhì)干細胞首先減速并與內(nèi)皮細胞壁接觸，與內(nèi)皮細胞表達的選擇素系在一起，并開始沿著血管壁滾動。

接下來，VLA-4等整合素受體會在基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1）等G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體的作用下被激活，后者會與CXCR4或CXCR7等間充質(zhì)干細胞表達的配體結(jié)合。激活整合素后，間充質(zhì)干細胞會阻滯內(nèi)皮膜，因為間充質(zhì)干細胞表達的整合素（如VLA-4）會與內(nèi)皮細胞上的VCAM-1結(jié)合。一次性激活增加了細胞停滯所必需的整合素的親和力；因此，VLA-4/VCAM-1的相互作用可使間充質(zhì)干細胞牢固地粘附在內(nèi)皮細胞上。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）的歸巢機制

間充質(zhì)干細胞的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是，由于其固有的歸巢能力，它們能夠針對特定的關(guān)注區(qū)域。當(dāng)系統(tǒng)性地施用間充質(zhì)干細胞歸巢時，可以定義為離開循環(huán)并遷移到損傷部位。（7）

研究表明，MSC可能擁有類似白細胞的主動歸巢機制，使其能夠在受傷或發(fā)炎的情況下與BBB相互作用并穿過BBB。(1)

移行并遷移至受傷部位

一旦干細胞接近大腦受損區(qū)域，它們就需要離開血管并進入腦組織。它們通過擠過血管壁來做到這一點，這一過程稱為遷移。離開血管后，干細胞會跟隨更多化學(xué)信號找到需要它們的確切位置。一旦它們到達正確的位置，它們就可以開始修復(fù)損傷。

接下來，MSC會穿過內(nèi)皮細胞層和基底膜，在基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的分泌作用下，MSC會降解內(nèi)皮基底膜。或者，MSC會破壞和分裂內(nèi)皮細胞之間的緊密連接，從而促進它們的遷移。據(jù)報道，MSC還會通過質(zhì)粒足穿透內(nèi)皮。最后，MSC會遷移到損傷部位，在受損組織釋放的各種信號（如生長因子和趨化因子）的引導(dǎo)下進行遷移。

在動物中風(fēng)模型中，干細胞成功穿過血腦屏障

間充質(zhì)干細胞具有逆轉(zhuǎn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如多發(fā)性硬化癥、帕金森病 (PD)和阿爾茨海默病 (AD)）相關(guān)的神經(jīng)元損傷的巨大潛力 。（4）

Yilmaz等人開展的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈 (IV) 注射的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 可以穿過血腦屏障，到達中風(fēng)的腦動脈閉塞 (t-MCAO) 模型。 (5) 通過對大鼠注射放射性標(biāo)記 (可見放射性化合物) MSC進行全身成像，證實了MSC的腦向性 (向腦內(nèi)移動)。

在中風(fēng)后的最初兩個小時內(nèi)，MSC會暫時穿過肺部，并隨著時間的推移繼續(xù)在腦缺血區(qū)域內(nèi)遷移，穿過血腦屏障。該研究通過全身成像得出結(jié)論，間充質(zhì)干細胞(MSC) 在靜脈內(nèi)注射后，可以在穿過血腦屏障后進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。(5)

間充質(zhì)干細胞（MSC）為何如此特殊？

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是一種極好的治療劑，因為它們易于分離、已確定的安全性，并且有可能針對參與神經(jīng)元再生的多種途徑。 

MSC 因其可自我更新、分化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性而被廣泛用于治療各種疾病。體外（在實驗室環(huán)境中進行）和體內(nèi)（在活體生物體內(nèi)進行）研究支持了對MSC治療在臨床應(yīng)用中的機制、安全性和有效性的理解。（6）

間充質(zhì)干細胞會被困在肺部嗎？

研究表明，靜脈注射后干細胞在肺部滯留只是一種短暫現(xiàn)象，這意味著細胞最終會到達身體的其他部位（11）。物理尺寸對全身任何細胞的遷移能力都起著至關(guān)重要的作用。（見下圖）。

細胞大小可能導(dǎo)致細胞被困在某些區(qū)域，從而導(dǎo)致遷移能力喪失。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的大小取決于其來源（骨髓、脂肪組織、臍帶血或臍帶組織）。重要的是，內(nèi)源性MSC較小（約10μm），可通過體循環(huán)有效運輸 (10)。

根據(jù)Major等人在2009年開展的一項研究，單個臍帶組織來源的間充質(zhì)干細胞的平均直徑約為11μm（大小與白細胞相似）（9）。間充質(zhì)干細胞還具有細胞變形性，這可以促進較大細胞通過較小的血管（10）。這些數(shù)據(jù)表明 MSCs 可以繞過肺部的“首過效應(yīng)”（滯留在肺部），從而實現(xiàn)整個身體（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的有效循環(huán)。

靜脈注射的干細胞可以穿過血腦屏障

神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常難以治療，部分原因是藥物難以穿過血腦屏障 (BBB)。然而，通過靜脈注射給藥時，間充質(zhì)干細胞可以穿過血腦屏障 (BBB)。研究表明，間充質(zhì)干細胞迅速遷移到受損的大腦區(qū)域。這已通過對移植細胞進行磁共振跟蹤得到證實。（1） 

人們認為，腦部開口 (BBB) 可使MSCs及其分泌組有效穿過 大腦到達大腦中的所需位置，從而產(chǎn)生神經(jīng)再生、減少炎癥和減輕疼痛等各種再生效果。

我們發(fā)現(xiàn)多項研究專注于多發(fā)性硬化癥、帕金森癥、中風(fēng)和ALS等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這些研究都觀察到了通過靜脈注射間充質(zhì)干細胞的積極結(jié)果。（8） 

因此，可以確定間充質(zhì)干細胞可以在多種不同的疾病模型中穿過血腦屏障 (BBB)。（4、3、5）

干細胞及其穿越血腦屏障的能力

總之，干細胞有望用于治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因為它們可以穿過血腦屏障 (BBB) 并到達特定的大腦區(qū)域。雖然血腦屏障通常會限制大多數(shù)物質(zhì)的通過，但干細胞可以通過不同的機制實現(xiàn)大腦滲透。

其中一種機制涉及間質(zhì)液，它包圍著細胞，可以作為干細胞繞過屏障的介質(zhì)。此外，干細胞可以與血腦屏障的腔膜和血管內(nèi)壁細胞相互作用，使它們能夠進入腦組織。

在某些情況下，干細胞可以利用某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷中出現(xiàn)的BBB功能障礙。這使得干細胞更容易滲透到受影響的大腦區(qū)域并發(fā)揮其治療作用。

通過研究，我們對干細胞如何穿過血腦屏障的理解已經(jīng)取得了顯著進展，其中包括發(fā)表在《冷泉港展望》等著名科學(xué)期刊上的研究。隨著我們知識的增長，我們可以開發(fā)更有效的干細胞療法來治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，最終改善患者的大腦健康和生活質(zhì)量。

參考文獻：

(1) Liu, L., Eckert, M. A., Riazifar, H., Kang, D.-K., Agalliu, D., & Zhao, W. (2013). From blood to the brain: can systemically transplanted mesenchymal stem cells cross the blood-brain barrier? Stem cells international. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3753739/. 

(2) Conaty P;Sherman LS;Naaldijk Y;Ulrich H;Stolzing A;Rameshwar P; (n.d.). Methods of Mesenchymal Stem Cell Homing to the Blood-Brain Barrier. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30196403/. 

(3) Kim, S., Chang, K.-A., Kim, J. a, Park, H.-G., Ra, J. C., Kim, H.-S., & Suh, Y.-H. (2012). The preventive and therapeutic effects of intravenous human adipose-derived stem cells in Alzheimer’s disease mice. PloS one. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3458942/.

(4) Trounson, A. (2009, June 11). New perspectives in human stem cell therapeutic research. BMC medicine. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2702289/.

(5) Yilmaz, G., Vital, S., Yilmaz, C. E., Stokes, K. Y., Alexander, J. S., & Granger, D. N. (2011, March). Selectin-mediated recruitment of bone marrow stromal cells in the postischemic cerebral microvasculature. Stroke. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3042505/.

(6) Cona, L. A. (n.d.). Types of Mesenchymal Stem Cells (MSCs) and their Mechanisms of Action. RSS. https://www.dvcstem.com/post/mscs.

(7) Torres Crigna, A., Daniele, C., Gamez, C., Medina Balbuena, S., Pastene, D. O., Nardozi, D., … Bieback, K. (2018, June 15). Stem/Stromal Cells for Treatment of Kidney Injuries With Focus on Preclinical Models. Frontiers in medicine. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013716/.

(8) Petrou, P., Kassis, I., Levin, N., Paul, F., Backner, Y., Benoliel, T., . . . Karussis, D. (2020, November 30). Beneficial effects of autologous mesenchymal stem cell transplantation in active progressive multiple sclerosis. Retrieved February 23, 2021, from https://academic.oup.com/brain/article/143/12/3574/6012789?login=true

(9) Majore, I., Moretti, P., Hass, R., & Kasper, C. (2009, March 20). Identification of subpopulations in mesenchymal stem cell-like cultures from human umbilical cord. Cell communication and signaling : CCS. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2676292/.

(10) Krueger, T. E. G., Thorek, D. L. J., Denmeade, S. R., Isaacs, J. T., & Brennen, W. N. (2018, August 1). Concise Review: Mesenchymal Stem Cell‐Based Drug Delivery: The Good, the Bad, the Ugly, and the Promise. Stem Cells Translational Medicine (AlphaMed Press). https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.18-0024.

(11) Fischer, U. M., Harting, M. T., Jimenez, F., Monzon-Posadas, W. O., Xue, H., Savitz, S. I., Laine, G. A., & Cox, C. S. (2009, June). Pulmonary passage is a major obstacle for intravenous stem cell delivery: the pulmonary first-pass effect. Stem cells and development. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3190292/.

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