間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞與脊髓損傷

機(jī)械性意外脊髓損傷 (SCI) 會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)道中斷，導(dǎo)致永久性殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。脊髓損傷后出現(xiàn)的主要病理變化包括軸突和血管的破壞。盡管如此，繼發(fā)性變化包括局部離子濃度紊亂、血壓調(diào)節(jié)喪失、脊髓血流減少、血腦屏障破壞、細(xì)胞激活免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和興奮性毒性導(dǎo)致患者病情惡化并損害再生過(guò)程。抑制這些過(guò)程是干細(xì)胞移植治療的潛在目標(biāo)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的作用機(jī)制

增加血管生成，少突膠質(zhì)細(xì)胞增殖，軸突再生和再髓鞘形成，減少纖維化，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后觀察傷后病變情況。鞘內(nèi)、腦內(nèi)或靜脈內(nèi)細(xì)胞輸注后的不同實(shí)驗(yàn)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)脊髓損傷的有益作用。

據(jù)觀察，如果將間充質(zhì)干細(xì)胞注入損傷部位，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療能力會(huì)更有效地提高。移植的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)細(xì)胞死亡具有神經(jīng)保護(hù)作用，并增加了大鼠脊髓損傷中完整組織的比例。鞘內(nèi)移植的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生了更多的白質(zhì)，并改善了脊髓損傷區(qū)域的軸突萌芽，軸突生長(zhǎng)因子相關(guān)基因的高表達(dá)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的這種積極影響導(dǎo)致脊髓損傷模型中運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能的恢復(fù)。

此外，研究表明，植入受損脊髓的不同支架中的間充質(zhì)干細(xì)胞比以細(xì)胞懸液形式輸注的間充質(zhì)干細(xì)胞更能促進(jìn)神經(jīng)組織的創(chuàng)傷后再生。除了脊髓損傷模型中的神經(jīng)元恢復(fù)外，間充質(zhì)干細(xì)胞移植還顯示出免疫調(diào)節(jié)作用并減輕了疾病的促炎反應(yīng)。結(jié)果表明，施用間充質(zhì)干細(xì)胞可減少脊髓損傷部位的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活。在間充質(zhì)干細(xì)胞治療的脊髓損傷大鼠中，促炎細(xì)胞因子IL- 1β、IL-6、TNF-α的水平降低，但抗炎細(xì)胞因子IL-10和IL-12增加。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床案例

第一次嘗試使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療人類(lèi)事故后、不完全和完全脊髓斷裂的試點(diǎn)取得了積極成果。個(gè)體患者對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞給藥的反應(yīng)程度各不相同；大多數(shù)人觀察到臨床表現(xiàn)有所改善。

在針對(duì)脊髓損傷患者注冊(cè)的26項(xiàng)臨床研究中，使用了從骨髓、脂肪組織或臍帶中分離的間充質(zhì)干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞已被移植到鞘內(nèi)和靜脈內(nèi)。

I/II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，在脊髓損傷受者中輸注間充質(zhì)干細(xì)胞是安全且耐受性良好的。間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)運(yùn)動(dòng)功能有積極影響，包括改善四肢癱瘓患者受損區(qū)域內(nèi)的上肢運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)，神經(jīng)生理學(xué)研究證實(shí)了這一點(diǎn)。相對(duì)于康復(fù)治療，據(jù)報(bào)道神經(jīng)性疼痛減少，感覺(jué)和膀胱功能改善。

在許多類(lèi)別中，患者的病情分別從嚴(yán)重到中度和從中度到輕度重新分類(lèi)。盡管根據(jù)美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)量表和國(guó)際神經(jīng)修復(fù)學(xué)協(xié)會(huì)-脊髓損傷功能評(píng)定量表評(píng)估的患者功能明顯改善，但神經(jīng)影像學(xué)研究并未顯示形態(tài)學(xué)圖像的變化或受損脊髓再生的跡象。

最近，梅奧診所正在進(jìn)行一項(xiàng)多學(xué)科 I 期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)在脊髓損傷患者中鞘內(nèi)注射脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞。該試驗(yàn)的第一份報(bào)告顯示，一名患者在間充質(zhì)干細(xì)胞移植后3、6、12和18個(gè)月觀察到療效的臨床跡象，表明宿主的狀態(tài)得到改善而不是穩(wěn)定。

基于臨床前研究，移植到脊髓損傷動(dòng)物模型中的人類(lèi)間充質(zhì)干細(xì)胞改善了有害的促炎反應(yīng)。它有助于減少損傷部位的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化。將間充質(zhì)干細(xì)胞注射到受傷的脊髓中可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，促進(jìn)神經(jīng)元再生并恢復(fù)脊髓損傷嚙齒動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)任務(wù)。

在臨床試驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞移植是在急性、亞急性或慢性脊髓損傷患者中進(jìn)行的。自體或同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的鞘內(nèi)給藥被證明具有良好的耐受性，并且在一些脊髓損傷患者中觀察到臨床改善表現(xiàn)在感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)恢復(fù)方面。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療脊髓損傷臨床研究進(jìn)展

1.上海市同濟(jì)醫(yī)院于2022年6月至2023年12月開(kāi)展“人源性神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷安全性與初步有效性評(píng)價(jià)”正在招募脊髓損傷志愿受試者。

2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院脊柱外科主任劉浩團(tuán)隊(duì)傳來(lái)消息，1名因外傷性脊髓損傷導(dǎo)致下半身癱瘓的中年男子接受了間充質(zhì)干細(xì)胞，成為首批在四川大學(xué)華西醫(yī)院脊柱外科接受“同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷臨床研究”的患者。目前首例接受治療的患者，已完成4次間充質(zhì)干細(xì)胞制劑注射，尚未見(jiàn)不良反應(yīng)。

然而，間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究仍然存在較多局限性，比如間充質(zhì)干細(xì)胞移植到受損脊髓后的存活率和成功分化為神經(jīng)元的比例較低；間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療仍然存在感染等風(fēng)險(xiǎn)，并且目前對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞植入損傷后脊髓的時(shí)機(jī)、位置和方式尚不清楚，以及間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合其他治療方式的有效性仍未明確。

未來(lái)，還需要更多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的可行性。

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