世界阿爾茨海默病日丨干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)

9月21日是“世界阿爾茨海默病日”，1910被命名為阿爾茨海默病。今年世界阿爾茨海默病日的主題為“知己知彼 早防早智——攜手向未來”。全世界患有老年癡呆人數(shù)5000萬人，其中大多數(shù)是老年人。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 的數(shù)據(jù)，AD是世界第五大死亡原因。

記憶力減退、情緒波動(dòng)和功能障礙是阿爾茨海默病 (AD) 的常見征兆。

腦成像、身體和認(rèn)知檢查、實(shí)驗(yàn)室測試和病史用于診斷AD。

AD的危險(xiǎn)因素包括載脂蛋白E4（APOE4）基因型和創(chuàng)傷性腦損傷、家族史和年齡、肥胖、糖尿病、高膽固醇血癥、高血壓和文盲。

AD最普遍的原因是產(chǎn)生淀粉樣前體蛋白 (APP)、早老素2 (PSEN2) 和早老素1 (PSEN1) 的基因突變。

目前，藥物治療和非藥物治療，如身體、社交和認(rèn)知活動(dòng)，都應(yīng)包括在治療計(jì)劃中。但是傳統(tǒng)療法只能控制早期的一些癥狀。因此為AD尋求新的治療方式，已經(jīng)迫在眉睫。

近年來，干細(xì)胞療法在治療阿爾茨海默病中方面取得了顯著進(jìn)展，臨床研究的多項(xiàng)改進(jìn)表明了這一點(diǎn)。為多譜系活動(dòng)而進(jìn)行的自我生成、倍增、除法和重新編程是它們眾多驚人的能力之一。因此，它們可以以這種方式集成到現(xiàn)有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲小Ｋ麄冞€開始提高大腦中乙酰膽堿的含量，從而通過治療提高記憶力和認(rèn)知能力。

2022年發(fā)表在《Wiley Online Library》雜志上發(fā)布了一篇關(guān)于干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的文章，文章內(nèi)容綜述干細(xì)胞療法用于治療和管理阿爾茨海默病的綜合評(píng)價(jià)。

在這篇綜述中將涵蓋所有干細(xì)胞，如間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞。還討論了阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)。最后，在正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中討論了干細(xì)胞的局限性，未來干細(xì)胞療法可用于治療阿爾茨海默病。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)

選擇最合適的細(xì)胞來源對(duì)于開發(fā)干細(xì)胞治療至關(guān)重要

神經(jīng)元干細(xì)胞 (NSC)、胚胎干細(xì)胞 (ESC)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 是目前用于AD研究的細(xì)胞之一。目前，有兩種方法可用于治療AD患者。第一個(gè)是刺激原生干細(xì)胞的產(chǎn)生，第二個(gè)是將干細(xì)胞移植到受損細(xì)胞或組織中以恢復(fù)它們。

用于AD的各種干細(xì)胞如圖1

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、人類胚胎干細(xì)胞、脂肪組織衍生間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞，嗅鞘細(xì)胞，內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起樣祖細(xì)胞，具有去除AD腦中淀粉樣蛋白沉積的潛力。

胚胎干細(xì)胞治療阿爾茨海默病中臨床應(yīng)用價(jià)值：當(dāng)胚胎干細(xì)胞 (ESC) 由多能胚泡的內(nèi)部細(xì)胞團(tuán)形成時(shí)，它們被表征為多能細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兛梢苑只赏馀邔印⒅信邔雍蛢?nèi)胚層細(xì)胞形式，以及其他細(xì)胞類型。根據(jù)該研究的結(jié)果，ESCs通過轉(zhuǎn)化來自基底前腦神經(jīng)元的γ-氨基丁酸神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元，有效改善了AD大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元在改善空間學(xué)習(xí)和記憶方面是有效的。

神經(jīng)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病中臨床應(yīng)用價(jià)值：成人大腦內(nèi)的多能神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 存在于顆粒下區(qū) (SGZ) 和腦室下區(qū) (SVZ)。NSCs可以分化成細(xì)胞，包括神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。NSCs可能還與ESCs和iPSCs、死后和胎兒新生兒腦組織不同或有區(qū)別。

神經(jīng)干細(xì)胞移植結(jié)束后獲得的旁分泌結(jié)果確保了對(duì)細(xì)胞替代的鼓勵(lì)，就像在其他干細(xì)胞中一樣。為了挽救AD中的認(rèn)知功能，從NSC發(fā)出的腦神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 中獲得顯著。此外，神經(jīng)干細(xì)胞移植具有神經(jīng)再生、神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病中的臨床應(yīng)用價(jià)值：作為多能細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成多種細(xì)胞類型，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）、脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs） , 和羊水MSCs (AF-MSCS）都是間充質(zhì)干細(xì)胞中的一種。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療小鼠AD模型時(shí)，研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以增加定期探索并有助于防止認(rèn)知功能下降。間充質(zhì)干細(xì)胞是應(yīng)用最廣泛的干細(xì)胞。因?yàn)榕c其他類型的干細(xì)胞相比，如果在標(biāo)準(zhǔn)交付之后獲取 MSC，則相對(duì)容易選擇和管理。與其他干細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞也相對(duì)便宜，使其成為研究的有吸引力的選擇。盡管存在倫理問題，但它們被用于許多AD研究項(xiàng)目，特別是生產(chǎn)性臍帶血庫，因?yàn)镸SC具有最顯著的再生潛力。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療阿爾茨海默病中的優(yōu)勢：共有四種不同的轉(zhuǎn)錄因子，即OCT4、SOX2、c-MYC和KLF4，在產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干細(xì)胞方面具有活性。每個(gè)轉(zhuǎn)錄因子負(fù)責(zé)一個(gè)特定的功能（iPSCs）。它們可以由異源人類細(xì)胞制成，可以發(fā)育成任何細(xì)胞，例如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元，因此可用于研究。尤其是IPSC，有可能在各種應(yīng)用中發(fā)揮重要作用，包括AD的治療和疾病的建模。這是因?yàn)樗鼈兡軌蚩朔c免疫排斥相關(guān)的限制以及在人類中使用其他干細(xì)胞類型的倫理困難。

諸多干細(xì)胞治療阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)

目前全球已開展大量有關(guān)干細(xì)胞治療老年癡呆的臨床試驗(yàn)，截止2022年9月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫中已有8項(xiàng)針對(duì)干細(xì)胞療法治療老年癡呆的研究。

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制

AD發(fā)病機(jī)制涉及的過程包括增殖、凋亡、血管生成、炎癥、免疫調(diào)節(jié)等。提出干細(xì)胞移植可以改變這些過程，從而修復(fù)神經(jīng)功能障礙并帶來神經(jīng)行為功能的改善。

• 1、Aβ斑塊的去除
• 2、免疫調(diào)節(jié)作用
• 3、抗炎作用
• 4、對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用
• 5、神經(jīng)發(fā)生
• 6、血管生成

結(jié)論和未來方向

盡管近年來再生醫(yī)學(xué)研究取得了長足的進(jìn)步，使用干細(xì)胞作為治療選擇越來越受歡迎，因?yàn)樗鼈兙哂邪邢蛱囟ㄍ緩胶透纳苹颊哳A(yù)后的能力。許多人正在轉(zhuǎn)向AD的干細(xì)胞療法，即使它仍處于早期階段，它的治療也越來越復(fù)雜。

我們相信，今后隨著AD受試者人群的不斷擴(kuò)大，科研工作者通過獲得更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，使得干細(xì)胞治療老年癡呆的方法變得更加完善。

多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為，干細(xì)胞療法是目前治療老年癡呆癥的研究熱點(diǎn)，也是當(dāng)前和未來的治療方向，也是最有可能成為對(duì)抗腦健康殺手的有力武器。

我們相信，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，科學(xué)家們必將在不久的將來，讓干細(xì)胞療法成為治療老年癡呆的有效方法。

參考資料：

https://doi.org/10.1002/agm2.12216

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