2017年-2024年干細(xì)胞治療帕金森病臨床研究進(jìn)展

導(dǎo)讀：近年來(lái)，干細(xì)胞治療為帕金森病患者開啟新希望。利用干細(xì)胞分化為多巴胺神經(jīng)元的能力，直接替代患者腦內(nèi)損失的神經(jīng)細(xì)胞，緩解運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。并且臨床研究顯示，該療法安全有效，長(zhǎng)期隨訪患者運(yùn)動(dòng)功能顯著改善。干細(xì)胞治療以其獨(dú)特的細(xì)胞替代和分泌效應(yīng)，為帕金森病的治療提供了創(chuàng)新方案，展現(xiàn)廣闊應(yīng)用前景。

帕金森病是一種常見于中老年人的慢性神經(jīng)退行性疾病。在中國(guó)，該病患者總數(shù)估計(jì)已達(dá)260萬(wàn)，約占全球一半，尤其以65歲以上人群高發(fā)，給社會(huì)與家庭帶來(lái)了沉重的照護(hù)負(fù)擔(dān)。

目前，帕金森病的常規(guī)治療主要依賴藥物和手術(shù)。早期使用多巴胺能藥物可有效控制癥狀，這段時(shí)期常被稱為治療“蜜月期”。但隨著疾病進(jìn)展至晚期，藥物療效會(huì)逐漸減退，并可能引發(fā)異動(dòng)癥、僵硬等副作用，且患者通常需要終身服藥。

關(guān)鍵在于，無(wú)論是藥物還是手術(shù)，現(xiàn)有療法都只能緩解癥狀，無(wú)法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元的退行性病變，也不能增加多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量，因此無(wú)法根治疾病。

正是在這一治療困境下，干細(xì)胞療法為根治帕金森病帶來(lái)了新的希望。研究人員認(rèn)為，利用具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞來(lái)替代丟失的多巴胺神經(jīng)元，是從根本上治療該病的潛在方向。

本文系統(tǒng)盤點(diǎn)了2017年至2024年的干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究進(jìn)展，為患者及其家庭帶來(lái)了最全面的新聞資訊。

2017年-2024年干細(xì)胞治療帕金森病臨床研究進(jìn)展

2017年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展

2017年4月15日，《美國(guó)干細(xì)胞雜志》上發(fā)表了一篇名為《對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病新興潛在療法的綜述：人類胚胎干細(xì)胞療法》的研究成果。^[1]

人類胚胎干細(xì)胞（hESC）具有無(wú)限增殖和分化能力，可生成神經(jīng)前體細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞，為脊髓損傷、腦癱、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的潛在治療手段。

本文介紹的hESC細(xì)胞系來(lái)源于早期受精卵，在無(wú)異種成分的安全培養(yǎng)體系中建立，可大規(guī)模生產(chǎn)，且移植后未觀察到免疫排斥或嚴(yán)重不良反應(yīng)。

基于這一細(xì)胞系，研究團(tuán)隊(duì)已對(duì)包括脊髓損傷、腦癱、帕金森病、多發(fā)性硬化癥及視力障礙在內(nèi)的多種終末期疾病患者進(jìn)行治療。治療方案采用皮下注射、肌肉注射、靜脈注射及腦脊液注射等多種途徑，使干細(xì)胞能夠歸巢至損傷部位，實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)和功能改善。

迄今，超過(guò)1400例患者接受治療，病情普遍改善，且未報(bào)告畸胎瘤或嚴(yán)重不良事件，顯示出hESC在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的安全性和潛力。

2018年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展

2018年8月26日，伊朗卡尚醫(yī)科大學(xué)牽頭在行業(yè)期刊《J Cell Physiol》上發(fā)表了一篇名為《以人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞為重點(diǎn)的帕金森病干細(xì)胞療法》的研究成果。^[2]

研究探索了人子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（hEnSCs）在帕金森病（PD）治療中的潛力。

發(fā)現(xiàn)，hEnSCs能夠在體內(nèi)遷移至受損區(qū)域，并表現(xiàn)出促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生、改善神經(jīng)環(huán)境、減輕炎癥反應(yīng)等作用，從而部分恢復(fù)神經(jīng)功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受hEnSCs治療的模型在運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、活動(dòng)能力和神經(jīng)功能評(píng)分上均顯著改善，提示該療法不僅能緩解癥狀，還有潛在延緩疾病進(jìn)程的效果。

這一成果表明，hEnSCs作為一種干細(xì)胞療法，為帕金森病提供了新的治療思路，為未來(lái)臨床應(yīng)用和大規(guī)模研究奠定了基礎(chǔ)。

2019年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展

2019年4月9日，美國(guó)多家干細(xì)胞公司聯(lián)合在《Neurology》上發(fā)表了一篇名為《一項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了基于人類神經(jīng)干細(xì)胞的療法在帕金森病中的安全性 (P1.8-016)》的研究成果。^[3]

該開放標(biāo)簽、單臂、劑量遞增試驗(yàn)共招募12名受試者，分三組分別接受3×10?、5×10?和7×10?細(xì)胞通過(guò)立體定向注射至尾狀核、殼核和黑質(zhì)。

結(jié)果顯示，10名受試者成功接受移植，其中8名完成了12個(gè)月的活性治療并進(jìn)入為期5年的隨訪階段。移植的細(xì)胞耐受性良好，未觀察到腫瘤、感染或與干細(xì)胞相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。初步療效評(píng)估表明，第二組受試者在運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量和臨床總體印象評(píng)分方面均優(yōu)于第一組，提示該干細(xì)胞療法具有潛在改善帕金森病癥狀和生活質(zhì)量的作用。

這一研究結(jié)果表明，ISC-hpNSC移植安全可行，并為未來(lái)更大規(guī)模臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

2020年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展

2020年9月25日，美國(guó)、西班牙科學(xué)家合作在國(guó)際期刊《臨床神經(jīng)科學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇名為《兩例接受面部移植脂肪來(lái)源干細(xì)胞治療的帕金森病患者臨床癥狀持續(xù)改善》的研究成果。^[4]

兩名患者報(bào)告注射后運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀均有定性改善。定量來(lái)看，兩者的所有類別的 PDQ-39 分?jǐn)?shù)均下降。

盡管服用的藥物相同或更少，但兩組患者服藥后的UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分均下降患者1從20降至4，患者2從18降至3。

患者1的LEDD從350降至350，患者2的LEDD從1175降至400。

兩名受試者停藥后的UPDRS評(píng)分與治療前的服藥評(píng)分相似患者1從20降至14，患者2從18降至23。

這些初步研究結(jié)果表內(nèi)兩名患者都獲得了長(zhǎng)期臨床益處。

2020年11月11日，白俄羅斯醫(yī)學(xué)研究生教育學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)外科系在期刊《外科神經(jīng)病學(xué)》上發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病：移植后患者的早期的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀》的臨床研究成果。^[5]

研究納入了12名帕金森病患者。研究表明，使用MSCs治療PD患者取得了令人鼓舞的結(jié)果，表明MSCs可以影響PD發(fā)病機(jī)制的許多癥狀，并能夠改變疾病進(jìn)程并控制疾病的運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)。數(shù)據(jù)顯示，移植后疾病的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度顯著下降。

2021年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展

2021年3月27日，美國(guó)德克薩斯州休斯頓德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心在期刊《Movement Disorders》上發(fā)表了一篇名為《同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性帕金森病的安全性》的臨床研究成果。^[6]

這是一項(xiàng)為期12個(gè)月的單中心開放標(biāo)簽劑量遞增1期研究，研究對(duì)象為20名輕度/中度帕金森患者。

在最高劑量下，52周時(shí)外周炎癥標(biāo)志物似乎降低，包括腫瘤壞死因子-α（P<0.05）、趨化因子（CC基序）配體22（P<0.05），而腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（P<0.05）增加。最高劑量似乎在52周時(shí)表現(xiàn)出最顯著的效果，降低了OFF狀態(tài)UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分-14.4（P<0.01）和總評(píng)分-20.8（P<0.05）。

研究表明，單次靜脈輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，劑量為1、3、6或10×10⁶同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/kg，對(duì)輕度/中度帕金森患者安全、耐受性良好且無(wú)免疫原性。

2021年10月22日，約旦大學(xué)細(xì)胞治療中心在期刊《JMIR Res Protoc》上發(fā)表了一篇名為《人類同種異體神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植治療帕金森病的安全性評(píng)價(jià)新工具及療效評(píng)估綜合措施：干預(yù)性研究方案》的臨床研究成果。^[7]

這項(xiàng)研究已招募了10名帕金森病患者。研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的聯(lián)合組合治療有助于充分利用這些細(xì)胞類型的免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)修復(fù)特性來(lái)治療帕金森。

2022年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展

2022年5月6日，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科牽頭在國(guó)際期刊《Frontiers》上發(fā)表了一篇名為《細(xì)胞移植對(duì)改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的安全性和有效性：薈萃分析》的文章。^[8]

研究分析了符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的研究：接受干細(xì)胞治療的PD患者（人群）、不同細(xì)胞類型和不同給藥方式的干細(xì)胞（干預(yù)）、安慰劑對(duì)照（比較）、UPDRS II和III評(píng)分分期相對(duì)于基線的變化（結(jié)果）。

文獻(xiàn)檢索共檢索到10篇文章 (?n=120)。基于UPDRSIII評(píng)估的運(yùn)動(dòng)功能改善為-14.044 (95%CI: -20.761, -7.327) (?p<0.001)，而基于UPDRSII評(píng)估的日常生活能力改善為-5.661 (95%CI: -7.632, -3.689) (?p<0.001)。

鑒于上述報(bào)告，與傳統(tǒng)治療方式相比，干細(xì)胞療法具有更多優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗梢愿纳扑幬镏委煹倪B續(xù)性、縮短停藥時(shí)間、降低運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度，并延緩與口服藥物相關(guān)的藥物并發(fā)癥。

2023年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展

2023年1月24日，韓國(guó)政府資助的NRF生物與醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃MSIP在《Movement Disorders》上發(fā)表了一篇名為《利用胎兒中腦前體細(xì)胞治療帕金森病的首份臨床報(bào)告》的臨床研究報(bào)告。^[9]

胎兒中腦前體細(xì)胞它們是一種多能干細(xì)胞，能夠自我更新并分化成多種類型的細(xì)胞。

本次研究15名患者被分配接受三種不同劑量的細(xì)胞（4×10⁶、12×10⁶和40×10⁶細(xì)胞），并完成為期12個(gè)月的隨訪。

三組患者的旋前-旋后運(yùn)動(dòng)和手/臂運(yùn)動(dòng)能力均顯著增強(qiáng)（所有P<0.05）。中劑量和高劑量治療組在移植后12個(gè)月的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第三部分中分別有26.16%和40%的顯著改善，且所有患者均未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥或移植物引起的運(yùn)動(dòng)障礙。

2023年7月， 拜耳（Bayer）以及旗下BlueRock Therapeutics聯(lián)合公布其在研干細(xì)胞療法bemdaneprocel（BRT-DA01）在治療帕金森病患者的1期臨床試驗(yàn)積極結(jié)果。^[10]

Bemdaneprocel（BRT-DA01）是一種研究性療法，由多能干細(xì)胞產(chǎn)生的多巴胺能神經(jīng)元組成，可以通過(guò)手術(shù)植入帕金森病患者大腦。這些細(xì)胞在被移植后將有可能重塑被帕金森病破壞的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，有望恢復(fù)患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)功能。

分析顯示，試驗(yàn)中患者對(duì)bemdaneprocel均耐受良好。此外，對(duì)試驗(yàn)次要終點(diǎn)的評(píng)估證明干細(xì)胞移植的可行性，并顯示細(xì)胞腦內(nèi)植入和存活達(dá)1年的證據(jù)。

2024年干細(xì)胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展

2024年4月19日，阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司 (Aspen Neurosciences)在美國(guó)開展了一項(xiàng)ASPIRO1/2a期臨床試驗(yàn) (NCT06344026)。^[11]

ANPD001是阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司 (Aspen Neurosciences)的研究性干細(xì)胞療法，旨在替代因疾病而丟失的神經(jīng)細(xì)胞。

研究評(píng)估了ANPD001對(duì)多達(dá)9名中度至重度帕金森病成人（年齡50至70歲）的安全性和耐受性。

在ANPD001的1/2a期臨床試驗(yàn)中，第一批完成給藥的帕金森病患者表現(xiàn)出了合理的安全性。

接受治療的三名成年人在全身麻醉下接受了兩次連續(xù)劑量遞增的直接腦部注射治療。一至三個(gè)月后，他們沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，手術(shù)期間也沒(méi)有人出現(xiàn)嚴(yán)重失血，即所謂的術(shù)中出血。

該試驗(yàn)于4月份開始對(duì)患者進(jìn)行給藥，得到了加州再生醫(yī)學(xué)研究所向阿斯彭提供的800萬(wàn)美元資助。

2024年5月10日，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬(wàn)新華教授團(tuán)隊(duì)從5年前啟動(dòng)了一項(xiàng)‘人類神經(jīng)干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病的安全性及初步療效的1期研究（ANGE-S003）’的研究成果在國(guó)際期刊《Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry》上發(fā)表。^[12]

研究納入了18名患病5年以上的中晚期帕金森病患者。患者被分為3個(gè)劑量組，分別經(jīng)鼻粘膜途徑接受每次150萬(wàn)、500萬(wàn)和1500萬(wàn)人源神經(jīng)干細(xì)胞治療。

從第3個(gè)月開始一直持續(xù)到第12個(gè)月，在所有時(shí)間點(diǎn)均觀察到MDS-UPDRS總分顯著改善 (p<0.001)。最顯著的改善出現(xiàn)在第6個(gè)月，平均減少了19.9分 (95%CI，9.6至30.3；p<0.001)。臨床結(jié)果指標(biāo)的改善與細(xì)胞劑量水平之間無(wú)關(guān)聯(lián)。

在安全性評(píng)估中，研究團(tuán)隊(duì)未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的、有臨床意義的安全問(wèn)題或嚴(yán)重不良事件，影像學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)腫瘤或其他異常。經(jīng)鼻黏膜途徑移植神經(jīng)干細(xì)胞的安全性和有效性得以證實(shí)。

干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究進(jìn)展

截止2024年10月15日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究項(xiàng)目有19項(xiàng)，已完成的到達(dá)5項(xiàng)。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細(xì)胞在治療帕金森病上前景廣闊，有望成為治療帕金森病的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，不過(guò)未來(lái)仍然需要開展更多的研究來(lái)克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞長(zhǎng)期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，我們有望看到干細(xì)胞治療在帕金森病領(lǐng)域帶來(lái)了的更多成果與希望。

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參考資料：

[1]Shroff G, Dhanda Titus J, Shroff R. A review of the emerging potential therapy for neurological disorders: human embryonic stem cell therapy. Am J Stem Cells. 2017 Apr 15;6(1):1-12. PMID: 28533935; PMCID: PMC5435646.

[2]Bagheri-Mohammadi S, Karimian M, Alani B, Verdi J, Tehrani RM, Noureddini M. Stem cell-based therapy for Parkinson’s disease with a focus on human endometrium-derived mesenchymal stem cells. J Cell Physiol. 2019 Feb;234(2):1326-1335. doi: 10.1002/jcp.27182. Epub 2018 Aug 26. PMID: 30146713.

[3]https://www.neurology.org/doi/abs/10.1212/WNL.92.15_supplement.P1.8-016

[4]Carstens M, Haq I, Martinez-Cerrato J, Dos-Anjos S, Bertram K, Correa D. Sustained clinical improvement of Parkinson’s disease in two patients with facially-transplanted adipose-derived stromal vascular fraction cells. J Clin Neurosci. 2020 Nov;81:47-51. doi: 10.1016/j.jocn.2020.09.001. Epub 2020 Sep 25. PMID: 33222965.

[5]Boika A, Aleinikava N, Chyzhyk V, Zafranskaya M, Nizheharodava D, Ponomarev V. Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period. Surg Neurol Int. 2020 Nov 11;11:380. doi: 10.25259/SNI_233_2020. PMID: 33408914; PMCID: PMC7771400.

[6]https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mds.28582

[7]Jamali F, Aldughmi M, Khasawneh MW, Dahbour S, Salameh AA, Awidi A. A New Tool for Safety Evaluation and a Combination of Measures for Efficacy Assessment of Cotransplanting Human Allogenic Neuronal Stem Cells and Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Parkinson Disease: Protocol for an Interventional Study. JMIR Res Protoc. 2021 Oct 22;10(10):e29695. doi: 10.2196/29695. PMID: 34677138; PMCID: PMC8571682.

[8]https://www.frontiersin.org/journals/human-neuroscience/articles/10.3389/fnhum.2022.849069/full

[9]Kim J, Inbo H, Kim HS, Kim W, Jang SJ, Min K, Kim SH, Bae SH, Jeong YH, Kim B, Kim C, Schwarz SC, Schwarz J, Cho KG, Chung SS, Moon J. First Clinical Report on the Treatment of Parkinson’s Disease with Fetal Midbrain Precursor Cells. Mov Disord. 2023 Apr;38(4):589-603. doi: 10.1002/mds.29316. Epub 2023 Jan 24. PMID: 36692025.

[10]拜爾

[11]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1

[12]https://jnnp.bmj.com/content/95/12/1102.abstract

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