肝硬化是一種慢性肝臟疾病，其特征是廣泛的肝細胞壞死、結(jié)節(jié)性再生和纖維化，最終導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能的不可逆損害。在中國，肝硬化的治療面臨諸多挑戰(zhàn)，尤其是在肝炎后肝硬化和酒精性肝硬化患者中。傳統(tǒng)的治療方法包括藥物治療、肝移植等，但存在供體短缺和免疫排斥等問題。近年來，干細胞治療因其在肝臟再生和修復(fù)中的潛力而備受關(guān)注。

本文旨在綜述近年來國內(nèi)各大醫(yī)院運用干細胞治療肝硬化的研究進展，為肝硬化患者臨床治療提供參考。

肝硬化的治療方法

目前傳統(tǒng)常規(guī)治療肝硬化的方法，像藥物治療如β受體阻滯劑可以用于預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂，利尿劑幫助控制腹水，抗病毒藥物用于治療病毒性肝炎，但這些藥物往往無法逆轉(zhuǎn)肝硬化的病理進程。并且長期服用藥物可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)副作用，如低血壓、電解質(zhì)紊亂等。此外，病毒性肝炎患者可能對抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性。

至于手術(shù)肝移植是治療晚期肝硬化的有效手段，但由于供體短缺、手術(shù)風(fēng)險和術(shù)后免疫排斥等問題，許多患者可能無法接受這種治療。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細胞治療肝硬化作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為肝硬化患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤點國內(nèi)各個醫(yī)院使用干細胞治療肝硬化患者的臨床研究進行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。

干細胞治療肝硬化的原理和機制

• 細胞替代：干細胞具有多向分化潛能，可以在適宜的條件下分化成肝細胞樣細胞，替換受損或死亡的肝細胞，恢復(fù)肝功能。
• 旁分泌效應(yīng)：干細胞能夠分泌多種細胞因子和生長因子，如肝細胞生長因子（HGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 等，這些因子有助于刺激損傷組織中內(nèi)源細胞的再生。
• 免疫調(diào)節(jié)作用：某些干細胞，如間充質(zhì)干細胞（MSCs），具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制過度的免疫反應(yīng)，減少炎癥細胞浸潤和纖維化進程，為受損肝臟提供一個更加有利于修復(fù)的微環(huán)境。
• 抗纖維化：干細胞治療還可能通過抑制肝星狀細胞的激活和減少膠原蛋白的沉積，減緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程。
• 促進肝細胞再生：干細胞能夠分泌多種生長因子和細胞因子，如肝細胞生長因子（HGF）、表皮生長因子（EGF）等，這些因子可以刺激殘余肝細胞的增殖和分化，促進肝組織的再生和修復(fù)。
• 改善肝功能：通過上述機制，干細胞治療有助于改善肝功能，包括恢復(fù)蛋白質(zhì)合成、降低血清氨、改善凝血功能等，從而提高患者的生存質(zhì)量。
• 促進血管生成：干細胞能夠促進新血管形成，改善肝臟的血液供應(yīng)。

國內(nèi)開展干細胞治療肝硬化醫(yī)院盤點

2012年2月9日，北京302醫(yī)院在國際期刊《?Journal of Gastroenterology and Hepatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve liver function and ascites in decompensated liver cirrhosis patients（人臍帶間充質(zhì)干細胞改善失代償性肝硬化患者的肝功能和腹水）的文章。

目的：檢查了臍帶來源的間充質(zhì)干細胞 (UC-MSC) 對失代償性LC患者的安全性和有效性。

方法：共招募了45名患有失代償性肝硬化的慢性乙型肝炎患者，其中30名接受人臍帶間充質(zhì)干細胞輸注的患者和15名接受生理鹽水作為對照的患者。

結(jié)果：與對照組相比，接受人臍帶間充質(zhì)干細胞輸注治療的患者的腹水量顯著減少（P ?< 0.05）。 UC-MSC 治療還顯著改善了肝功能，表現(xiàn)為血清白蛋白水平升高、總血清膽紅素水平降低以及終末期肝病鈉模型評分降低。

結(jié)論：人臍帶間充質(zhì)干細胞輸血在臨床上是安全的，可以改善肝功能并減少失代償性肝硬化患者的腹水。因此，人臍帶間充質(zhì)干細胞輸血可能為失代償性肝硬化患者提供一種新的治療方法。

2013年1月24日，北京302醫(yī)院在國際期刊《HEPATOLOGY SNAPSHOT》上發(fā)表了一篇關(guān)于Stem cell therapies for liver failure and cirrhosis（肝衰竭和肝硬化的干細胞療法）的文章。

研究表明：干細胞不僅可以分化為中胚層譜系和其他胚胎譜系的細胞，還可以在體內(nèi)功能性地介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)。在臨床試驗中，MSCs的給藥耐受性良好且安全，并且通過增強肝功能和降低Child-Pugh和MELD評分、腹水和總體死亡率，為肝硬化患者帶來有益影響。

2014年10月14日，中國人民解放軍第180醫(yī)院在國際期刊《World Journal of Gastroenterology》上發(fā)表了一篇關(guān)于Bone marrow-derived mesenchymal stem cell therapy for decompensated liver cirrhosis: A meta-analysis（骨髓間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化：一項薈萃分析）的文章。

目的：評估骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）治療失代償期肝硬化的療效和安全性。

方法：納入5項研究進入分析，研究地點為中國、伊朗、埃及和巴西。

結(jié)果：5項研究的Meta分析顯示，輸血后8、16、24、48周末白蛋白水平平均改善分別為-0.28、2.60、5.28、4.39 g/L。 MELD評分、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平和凝血酶原時間均有一定程度的改善。BM-MSC注射未導(dǎo)致任何嚴重的不良事件或并發(fā)癥。

結(jié)論：骨髓間充質(zhì)干細胞輸注治療失代償性肝硬化可改善肝功能。1年末未出現(xiàn)嚴重副作用或并發(fā)癥。

2016年2月5日，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院聯(lián)合河北大學(xué)附屬醫(yī)院發(fā)表了一篇關(guān)于脂肪間充質(zhì)干細胞經(jīng)肝動脈移植治療晚期肝病的文章。

背景：干細胞移植是晚期肝病比較有前景的治療方法,脂肪間充質(zhì)干細胞是繼骨髓間充質(zhì)干細胞后的又一研究熱點。

目的：探討經(jīng)肝動脈移植大鼠脂肪間充質(zhì)干細胞對晚期肝病的影響。

方法：將45只SD大鼠隨機分為3組,對照組、模型組和移植組各15只。

結(jié)果和結(jié)論：脂肪間充質(zhì)干細胞移植治療可以改善肝硬化大鼠的肝臟功能,減輕肝纖維化程度。

2017年2月20日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在國際期刊《The International Journal of Rheumatic Diseases》上發(fā)表了一篇關(guān)于Effects of allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of liver cirrhosis caused by autoimmune diseases（同種異體間充質(zhì)干細胞移植治療自身免疫性疾病所致肝硬化的療效觀察）的文章。

目的：近年來間充質(zhì)干細胞（MSCs）在治療終末期肝病方面受到廣泛關(guān)注。本研究旨在評估同種異體MSC移植對自身免疫性疾病引起的肝硬化的臨床治療效果。

方法：共入組26例患者，其中23例接受臍帶MSCT，2例接受臍帶血MSCT，1例接受骨髓MSCT。

結(jié)果：移植后6個月、1年和2年谷丙轉(zhuǎn)氨酶均值下降?？偰懠t素均值在6個月和1年隨訪時下降。平均血清白蛋白水平在6個月、1年和2年隨訪時改善。2年平均值與基線值相比顯著升高。MSCT后6個月凝血酶原時間降低。MELD評分在6個月、1年和2年隨訪時改善。26例肝硬化患者在輸注MSCs期間或輸注24小時后均未觀察到嚴重不良事件。

結(jié)論：根據(jù)這項臨床試驗，通過外周靜脈進行異基因MSCT可能是安全的，并且似乎對肝硬化患者有益。因此，異基因MSCT是治療自身免疫性疾病引起的肝硬化的潛在選擇。

2018年3月9日，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cells: potential application for the treatment of hepatic cirrhosis（間充質(zhì)干細胞：治療肝硬化的潛在應(yīng)用）的文章。

目的：強調(diào)目前關(guān)于使用干細胞治療肝硬化的所有可用證據(jù)，并確定其潛力是否有事實依據(jù)。

結(jié)果與結(jié)論：干細胞治療具有良好的治療效果。決定MSCs療效的關(guān)鍵因素是歸巢效率?？傊g充質(zhì)干細胞 (MSC) 在動物模型和臨床試驗中尤其有望成為治療肝硬化的替代療法。

2019年9月28日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院在國際期刊《Journal of Clinical and Translational Hepatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于Effect of Autologous Bone Marrow Stem Cell Therapy in Patients with Liver Cirrhosis: A Meta-analysis（自體骨髓干細胞治療肝硬化患者的療效：Meta分析）的文章。

背景：雖然自體骨髓干細胞（BMSC）移植是治療肝硬化的有效方法，但描述最佳輸送途徑和注射 BMSC 數(shù)量的報道很少。

方法：從1903項潛在研究中，共篩選出15項研究進行分析。

結(jié)果：自體BMSC治療有利于肝硬化患者肝功能改善及凝血功能恢復(fù)，治療效果在移植后2~4周產(chǎn)生，療效持續(xù)時間為24周，但最長不超過48周，以經(jīng)肝動脈移植4×10 ⁸個自體BMSC對患者療效最好。

2019年10月，四川大學(xué)華西醫(yī)院在國際期刊《European Journal of Gastroenterology & Hepatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于Autologous stem cell transplantation for patients with viral hepatitis-induced liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis（自體干細胞移植治療病毒性肝炎所致肝硬化患者：系統(tǒng)評價與薈萃分析）的文章。

背景：干細胞治療的效果和安全性尚未達成共識，因此有必要進行系統(tǒng)綜述和深入分析，以探討干細胞治療病毒性肝炎引起的LC的有效性和安全性。

方法：納入了8項試驗，涉及467名患者。

結(jié)果：與傳統(tǒng)治療組相比，自體干細胞移植后患者白蛋白水平升高，總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及凝血酶原時間水平降低。

結(jié)論：自體干細胞移植可能對病毒性肝炎引起的肝硬化患者有益，并且對這些患者來說相對安全。

2020年4月，南京醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院在國際期刊《Annals of Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cell therapy for liver fibrosis/cirrhosis（間充質(zhì)干細胞治療肝纖維化/肝硬化）的文章。

目的：介紹間充質(zhì)干細胞的近期臨床應(yīng)用，并總結(jié)間充質(zhì)干細胞在治療肝纖維化/肝硬化中的免疫調(diào)節(jié)機制。

結(jié)果與結(jié)論：間充質(zhì)干細胞具有肝分化潛能、免疫調(diào)節(jié)特性和產(chǎn)生營養(yǎng)因子的能力，是治療肝纖維化和肝硬化的有前途的治療劑?？傮w而言，使用間充質(zhì)干細胞進行治療似乎是安全且耐受性良好的，并且可以改善肝纖維化/肝硬化患者的肝功能。

2021年11月29日，解放軍總醫(yī)院在國際期刊《?Hepatology International?》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial（間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化：隨機對照臨床試驗的長期隨訪分析）的文章。

背景：據(jù)報道，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 輸注可改善失代償性肝硬化 (DLC) 患者的肝功能。

方法：本項前瞻性、開放性、隨機對照研究納入了219名HBV相關(guān)肝硬化患者。

結(jié)果：隨訪13至75個月，治療組總生存率明顯高于對照組。UC-MSC治療明顯改善肝功能，隨訪48周，血清白蛋白、凝血酶原活動度、膽堿酯酶、總膽紅素水平明顯改善。UC-MSC組未見明顯副作用或治療相關(guān)并發(fā)癥。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細胞療法不僅耐受性良好，還能顯著提高HBV相關(guān)肝硬化患者的長期生存率和肝功能。因此，臍帶間充質(zhì)干細胞藥物治療可能為該疾病提供一種新的治療方法。

2023年10月20日，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于Efficacy and safety of mesenchymal stem cell therapy in liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis（間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的療效和安全性：系統(tǒng)評價與薈萃分析）的文章。

目的：本文旨在系統(tǒng)探討間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的療效和安全性。

方法：11項臨床試驗符合入選標準。

結(jié)果：根據(jù)使用隨機效應(yīng)模型的亞組分析，與對照組相比，間充質(zhì)干細胞輸注顯著提高了2周、1個月、3個月和6個月的ALB水平，并顯著降低了1個月、2個月和6個月的MELD評分。

結(jié)論：結(jié)果顯示間充質(zhì)干細胞治療肝硬化是有效且安全的，可改善肝硬化患者的肝功能（如MELD評分下降、ALB水平升高），對肝硬化并發(fā)癥及肝細胞癌的發(fā)生有保護作用。

干細胞治療肝硬化的臨床研究進展

截止2024年8月14日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療肝硬化臨床研究項目有74項。其中國內(nèi)發(fā)布的占據(jù)35項。

國內(nèi)項目包括：

深圳市黃蜂玉米生物技術(shù)有限公司	（人臍帶間充質(zhì)干細胞治療肝硬化）
青島大學(xué)	（臍帶間充質(zhì)干細胞經(jīng)肝動脈輸注給肝硬化患者）
中國科學(xué)院	（間充質(zhì)干細胞治療肝硬化）
國熙干細胞應(yīng)用技術(shù)股份有限公司	（人類脂肪干細胞治療肝硬化的臨床試驗研究）
國熙干細胞應(yīng)用技術(shù)股份有限公司	（一項 II 期開放標簽單臂研究，旨在評估 ADSC 對肝硬化患者的療效和安全性）
北京302醫(yī)院	（間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化）
西京消化病醫(yī)院	（間充質(zhì)干細胞移植治療失代償性肝硬化的試驗）
安聯(lián)生物科技股份有限公司	（臍帶間充質(zhì)干細胞治療肝硬化（LC）的安全性和有效性研究）
中山大學(xué)	（肝硬化患者同種異體骨髓干細胞移植）
煙臺毓璜頂醫(yī)院	（干細胞治療失代償期酒精性肝硬化的研究）
北京302醫(yī)院	（臍帶間充質(zhì)干細胞治療肝硬化患者）
中山大學(xué)	（骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）經(jīng)門靜脈移植治療肝硬化）
長海醫(yī)院	（SHED 治療失代償性肝硬化的安全性和有效性）
深圳市貝克生物科技有限公司	（人臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療失代償性肝硬化患者）
亞洲干細胞再生藥業(yè)有限公司	（臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療失代償性乙型肝炎肝硬化）
北京302醫(yī)院	（人類臍帶間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化 (MSC-DLC-1b)）
北京302醫(yī)院	（人類臍帶間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化 (MSC-DLC-1)）
北京302醫(yī)院	（人類臍帶間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化 (MSC-DLC-2)）
中國武警總醫(yī)院	（肝硬化患者干細胞移植與經(jīng)典療法的療效差異）
北京302醫(yī)院	（利用人臍帶間充質(zhì)干細胞治療失代償性肝硬化）
西京消化病醫(yī)院	（間充質(zhì)干細胞移植治療難治性原發(fā)性膽汁性膽管炎）
北京302醫(yī)院	（臍帶間充質(zhì)干細胞治療原發(fā)性膽汁性肝硬化）
南京醫(yī)科大學(xué)	（間充質(zhì)干細胞與調(diào)節(jié)性T細胞聯(lián)合移植治療終末期肝病的安全性和有效性研究）
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院	（同種異體間充質(zhì)干細胞治療難治性原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效及安全性研究（MSCsTreatPBC））
中國科學(xué)院	（注射型膠原蛋白支架? 聯(lián)合 HUC-MSCs 移植治療失代償性肝硬化患者）
中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	（人類骨髓干細胞治療乙肝肝硬化的安全性和有效性）
中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	（人類自體外周血干細胞治療乙肝相關(guān)肝硬化的安全性和有效性）
中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	（人臍帶間充質(zhì)干細胞治療乙肝相關(guān)肝硬化的安全性和有效性）
S-Evans 生物科學(xué)有限公司	（人類月經(jīng)血間充質(zhì)干細胞用于治療肝硬化患者）
武漢大學(xué)人民醫(yī)院	（人臍帶間充質(zhì)干細胞在乙肝肝硬化（代償期）患者中的應(yīng)用研究）
溫州醫(yī)科大學(xué)	（肝動脈輸注ABMSC治療肝硬化門脈高壓癥手術(shù)）
中南醫(yī)院	（hUC-MSCs 治療乙肝失代償期肝硬化 (CS-hUC-MSCs) 的臨床研究）
中國武警總醫(yī)院	（干細胞移植治療肝硬化的安全性和有效性）
南京解放軍總醫(yī)院	（自體間充質(zhì)干細胞移植治療難治性腹水肝硬化患者）
深圳市世科生物技術(shù)有限公司	（hUC 間充質(zhì)干細胞 (19#iSCLife?-LC) 治療失代償性乙型肝炎肝硬化）

干細胞治療肝硬化的安全性

干細胞治療肝硬化是一種新興的治療方法，通過多項研究顯示，它具有改善肝功能、提高患者生存率的潛力。

根據(jù)中國科學(xué)院院士王福生的研究，臍帶間充質(zhì)干細胞治療肝硬化是安全且耐受的，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用和治療相關(guān)并發(fā)癥，與常規(guī)治療相比沒有更高的風(fēng)險。在長達75個月的隨訪期間，臍帶間充質(zhì)干細胞治療組的總生存率明顯高于對照組。

系統(tǒng)評價和薈萃分析也表明，間充質(zhì)干細胞治療肝硬化是有效且安全的，可以改善肝硬化患者的肝功能，并對肝硬化并發(fā)癥發(fā)揮保護作用以及降低肝細胞癌的發(fā)病率，研究中未表明存在任何嚴重的副作用。

此外，另一項研究也證實了臍帶間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的安全性和有效性，治療組在長達7年的隨訪期間，總生存率顯著高于對照組，且未觀察到明顯的副作用或治療相關(guān)并發(fā)癥。

綜上所述，干細胞治療肝硬化在臨床研究中顯示出了積極的結(jié)果，包括改善肝功能和提高生存率，同時具有較好的安全性。

結(jié)論

干細胞治療為肝硬化患者提供了一種新的治療選擇，有望從根本上改善肝臟損傷和疾病進展。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細胞治療能夠在肝硬化治療中發(fā)揮更大的作用，幫助患者恢復(fù)肝臟健康，提高生活質(zhì)量。

本綜述認為，目前干細胞移植治療肝硬化的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

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