間充質(zhì)干細胞(MSCs)是一種廣泛分布的多能干細胞，具有強大的免疫調(diào)節(jié)能力。間充質(zhì)干細胞移植療法(MSCT)廣泛應(yīng)用于組織再生修復(fù)、炎癥性疾病治療等領(lǐng)域。

近期，自然期刊子刊《cell death&disease》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細胞在細胞凋亡調(diào)控中的雙重作用”的文獻綜述。

綜述表明了細胞凋亡是組織維持細胞更新的重要方式，但在多種疾病中也起著重要作用，且許多研究表明間充質(zhì)干細胞通過調(diào)控細胞凋亡來改善疾病。

間充質(zhì)干細胞對細胞凋亡的調(diào)控是雙面的，一方面，間充質(zhì)干細胞明顯抑制病變細胞的凋亡，另一方面，間充質(zhì)干細胞也促進腫瘤細胞和過度免疫細胞的凋亡。

此外，間充質(zhì)干細胞通過多種分子和通路調(diào)控細胞凋亡，包括三種經(jīng)典的凋亡信號通路和其他途徑。

同時得到結(jié)論：

• 間充質(zhì)干細胞通過細胞凋亡調(diào)控途徑保護組織細胞免受凋亡，改善疾病。
• 間充質(zhì)干細胞可促進特定細胞凋亡，防治自身免疫性疾病和腫瘤。
• 間充質(zhì)干細胞自身或周圍組織細胞的凋亡也有助于增強治療效果。

間充質(zhì)干細胞治療疾病的新見解：雙重作用調(diào)控凋亡細胞

什么是間充質(zhì)干細胞

間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植治療（MSCT）已被廣泛認為是多種疾病有效的臨床策略。間充質(zhì)干細胞的治療效果主要依賴于幾種因素和分子，包括免疫調(diào)節(jié)分子、趨化因子、生長因子和非編碼RNA（ncRNA）。這些因素和分子影響疾病相關(guān)細胞的增殖、凋亡、免疫穩(wěn)態(tài)和代謝平衡。

間充質(zhì)干細胞通過這些介質(zhì)，抑制異常凋亡、促進組織細胞增殖，從而減輕疾病損傷，提高再生潛力。此外，間充質(zhì)干細胞具有很強的免疫調(diào)節(jié)能力，能有效調(diào)節(jié)疾病組織的免疫穩(wěn)態(tài)，保護正常組織細胞免受損傷。然而，對上述過程仍缺乏了解，阻礙了間充質(zhì)干細胞的進一步臨床應(yīng)用。

• 細胞凋亡是一個復(fù)雜的程序性細胞死亡過程，涉及許多分子和途徑。生理性細胞凋亡通過清除衰老細胞和異常細胞來維持體內(nèi)平衡，但病理性細胞凋亡是導(dǎo)致疾病發(fā)生和發(fā)展的重要因素。在缺血再灌注損傷、出血性疾病和神經(jīng)退行性疾病中，細胞過度凋亡是導(dǎo)致疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素。此外，腫瘤細胞對凋亡的抵抗也是腫瘤增殖和侵襲的重要因素之一。因此，糾正細胞的異常凋亡過程是緩解疾病的重要方法。

間充質(zhì)干細胞通過多種分子和途徑調(diào)控細胞凋亡（圖1）。許多研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞移植能明顯減少疾病相關(guān)組織細胞的凋亡（表1），這是通過激活多種信號通路實現(xiàn)的。 

更有趣的是，間充質(zhì)干細胞還能通過促進某些細胞的凋亡來緩解疾病，如自身免疫性疾病和腫瘤。這些證據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞通過調(diào)節(jié)各種細胞的凋亡過程而發(fā)揮治療作用。

MSCs對細胞凋亡的影響因靶細胞而異。MSCs通常對因疾病或創(chuàng)傷而受損的細胞表現(xiàn)出顯著的抗凋亡作用。然而，MSCs也能促進免疫細胞和腫瘤細胞的凋亡。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了MSCs在復(fù)雜的細胞凋亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵作用。

表1：間充質(zhì)干細胞抗細胞凋亡的機制。

在這篇綜述中，我們總結(jié)了目前對間充質(zhì)干細胞在細胞凋亡調(diào)控中作用的認識，并為間充質(zhì)干細胞與細胞凋亡之間的關(guān)系提供了一個新的視角。

間充質(zhì)干細胞保護細胞免于凋亡

抑制細胞凋亡是間充質(zhì)干細胞緩解多種疾病的重要機制，包括心血管疾病、腎臟損傷、神經(jīng)退行性疾病和卵巢早衰。在這些疾病中，發(fā)生病理性凋亡的正常細胞數(shù)量與疾病的嚴重程度密切相關(guān)。

而且，許多研究發(fā)現(xiàn)，這些細胞的凋亡主要通過三種途徑，包括內(nèi)源性途徑、外源性途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。而MSCs通過各種機制調(diào)控上述三種凋亡途徑，顯著逆轉(zhuǎn)各種病理狀態(tài)下的凋亡事件（圖2）。

不同來源的MSC通過靶向多種凋亡調(diào)控通路來影響細胞凋亡的結(jié)果，這主要通過其分泌成分來實現(xiàn)，這些分泌成分包括各種ncRNA和細胞因子。這些抗凋亡介質(zhì)通過內(nèi)源性途徑、外源性途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑顯著抑制靶細胞中的caspase級聯(lián)，從而阻止細胞凋亡。凋亡調(diào)控的上游信號通路，如PI3K通路和p53通路，也是調(diào)控的靶點之一。此外，MSC還通過調(diào)節(jié)線粒體和自噬發(fā)揮抗凋亡作用。

間充質(zhì)干細胞通過抑制細胞凋亡來改善哪些疾病？

抑制組織細胞凋亡是間充質(zhì)干細胞治療疾病的關(guān)鍵機制，這使得間充質(zhì)干細胞移植能夠改善許多疾病。這些疾病涉及以下組織和器官，包括心臟、肝臟、肺和神經(jīng)系統(tǒng)。缺血-再灌注損傷（IRI）是誘導(dǎo)這些組織和器官異常凋亡的常見因素。

特別一點是，MSCs可以通過抑制異常凋亡和炎癥反應(yīng)顯著改善這些疾病引起的組織和器官功能障礙。

心臟疾病：心肌梗死 (MI) 是一種常見的心臟病，心肌細胞發(fā)生IRI，常誘導(dǎo)心肌細胞異常凋亡。MSCs衍生的培養(yǎng)基和外泌體被視為治療MI的新型生物藥物。

培養(yǎng)基和外泌體中的各種ncRNA通過抑制心肌細胞凋亡具有顯著的治療作用。通過分泌這些ncRNA，間充質(zhì)干細胞顯著抑制心肌細胞凋亡和纖維化，減少炎癥，改善心肌功能。值得注意的是，通過基因改造或基因編輯增強MSCs的心臟保護作用也是一個受歡迎的方法。這些結(jié)果提示，增強MSCs的抗凋亡能力在減輕MI引起的心肌細胞損傷方面具有廣闊的前景。

肝臟疾病：肝移植是治療各種終末期肝病的有效策略，但在此過程中常發(fā)生肝細胞IRI。越來越多的證據(jù)表明，MSCs具有較強的保肝作用，有助于緩解肝臟IRI、肝衰竭和肝纖維化。

保肝作用主要體現(xiàn)在抑制肝細胞凋亡、促進肝細胞增殖、抑制肝臟炎癥和氧化應(yīng)激。源自MSCs的各種分泌介質(zhì)可顯著抑制肝損傷，提高肝移植成功率，促進肝臟再生，通過發(fā)揮保肝作用改善肝功能。

肺部疾病：MSCT還通過抑制細胞凋亡等關(guān)鍵機制對各種肺部疾病非常有效。值得注意的是，MSCs對肺泡上皮細胞的凋亡保護作用具有廣泛的疾病應(yīng)用，包括由IRI、煙霧、流感病毒、芥子氣和輻射引起的急性呼吸窘迫綜合征或肺損傷。

此外，MSCT還能預(yù)防糖尿病、矽肺病和博來霉素引起的肺纖維化。而且，主要的保護性介質(zhì)主要來自MSCs的分泌組。因此，MSCs具有廣泛的保護肺臟免受各種損傷的作用，包括抑制肺泡上皮細胞凋亡和纖維化、抑制炎癥、減輕肺損傷、促進肺泡屏障功能的恢復(fù)。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病：缺氧缺血性腦病和脊髓損傷是神經(jīng)元凋亡的重要原因，而MSCs可以緩解這一現(xiàn)象。

在體內(nèi)大鼠大腦中動脈閉塞模型和體外神經(jīng)元氧糖剝奪實驗中，間充質(zhì)干細胞明顯抑制神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞的異常凋亡，改善神經(jīng)行為障礙。而MSCs來源的外泌體或囊泡是這一過程中的關(guān)鍵介質(zhì)。

除了分泌囊泡外，MSCs緩解脊髓損傷引起的神經(jīng)元凋亡的一個有趣機制是通過線粒體轉(zhuǎn)移。線粒體來源的MSCs轉(zhuǎn)移到受損神經(jīng)元不僅可以抑制細胞凋亡，還可以促進軸突再生，從而改善運動恢復(fù)。此外，MSCs還能通過減少炎癥、抑制細胞凋亡和調(diào)節(jié)自噬來緩解阿爾茨海默病。

其它疾病：間充質(zhì)干細胞還可通過抑制細胞凋亡緩解涉及其他器官或組織的疾病，包括腎損傷、卵巢早衰、胰腺炎、椎間盤變性和骨關(guān)節(jié)炎等。與上述疾病類似，間充質(zhì)干細胞在這些疾病中也能明顯緩解組織細胞的異常凋亡，減輕組織炎癥，恢復(fù)器官功能。

一般來說，間充質(zhì)干細胞的抗細胞凋亡作用具有以下特點：間充質(zhì)干細胞的抗凋亡能力主要緩解兩種與細胞凋亡相關(guān)的疾病，即急性損傷導(dǎo)致的瞬間大量細胞凋亡和慢性損傷導(dǎo)致的持續(xù)性細胞凋亡。間充質(zhì)干細胞對這兩種凋亡性疾病的緩解主要依賴于阻斷凋亡過程和緩解炎癥微環(huán)境。

此外，間充質(zhì)干細胞的抗凋亡機制主要通過其分泌組介導(dǎo)，包括ncRNA、細胞因子和線粒體。間充質(zhì)干細胞分泌這些介質(zhì)來抑制細胞凋亡和減輕炎癥反應(yīng)，這正是間充質(zhì)干細胞對疾病的主要治療作用。這些特點使得間充質(zhì)干細胞移植具有很強的療效，可用于多種疾病的治療。

間充質(zhì)干細胞增強靶細胞凋亡

間充質(zhì)干細胞促進腫瘤細胞凋亡

除了前面提到的MSC通過抑制腫瘤細胞凋亡來促進腫瘤生長之外，還發(fā)現(xiàn)MSC可以促進腫瘤細胞凋亡并抑制腫瘤生長（表2）。

此外，間充質(zhì)干細胞還被證實對多種其他腫瘤細胞具有明顯的促凋亡作用，包括膠質(zhì)瘤U251細胞、胰腺癌細胞、肝細胞癌細胞和淋巴瘤細胞。因此，間充質(zhì)干細胞通過多種途徑對多種腫瘤細胞有較強的促凋亡作用。這些研究結(jié)果顯示了間充質(zhì)干細胞在腫瘤治療領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。

間充質(zhì)干細胞促進免疫細胞和其他細胞凋亡

間充質(zhì)干細胞還通過促進免疫細胞凋亡來緩解多種自身免疫性疾病。間充質(zhì)干細胞對免疫細胞的促凋亡作用通常被認為是間充質(zhì)干細胞免疫抑制能力的一部分。而新出現(xiàn)的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞顯著抑制T細胞發(fā)揮免疫抑制活性，這與多種免疫分子有關(guān)，包括吲哚胺(2,3)-雙加氧酶、程序性細胞死亡1配體1和Fas-L。這些免疫分子幫助MSCs有效緩解移植物抗宿主病、系統(tǒng)性硬化癥和DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎。

此外，體外實驗也發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞促進肝星狀細胞凋亡，有助于緩解肝纖維化的進程。許多ncRNA也參與了自身免疫性疾病的緩解。以上證據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞對免疫細胞的促凋亡作用也是間充質(zhì)干細胞療效的重要組成部分。

間充質(zhì)干細胞對細胞凋亡的自我調(diào)節(jié)

間充質(zhì)干細胞本身的凋亡與間充質(zhì)干細胞移植的療效及多種疾病的治療密切相關(guān)。間充質(zhì)干細胞凋亡的調(diào)控涉及多種分子和信號通路。

雖然間充質(zhì)干細胞會因各種原因發(fā)生凋亡，但有趣的是，凋亡的間充質(zhì)干細胞也具有重要的生物學功能和治療潛力。研究表明，間充質(zhì)干細胞移植治療期間注入體內(nèi)的MSC發(fā)生廣泛凋亡并在體內(nèi)誘導(dǎo)受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，這與間充質(zhì)干細胞移植的治療效果密切相關(guān)。

進一步研究表明，源自間充質(zhì)干細胞的凋亡囊泡（MSC-ApoV）具有多種功能和有希望的應(yīng)用，包括免疫調(diào)節(jié)、促進增殖和組織再生、維持體內(nèi)平衡和藥物遞送。

了解間充質(zhì)干細胞對細胞凋亡的雙重調(diào)控作用

間充質(zhì)干細胞在調(diào)節(jié)細胞凋亡方面表現(xiàn)出雙重特性，既有抑制作用，也有促進作用，這些作用可歸因于多種因素。

最初，根據(jù)特定細胞因子的刺激，間充質(zhì)干細胞可發(fā)揮不同甚至相互矛盾的作用。例如，γ干擾素可激活間充質(zhì)干細胞，并通過誘導(dǎo)釋放各種抗炎因子和生長因子來抑制炎癥反應(yīng)和減少細胞死亡，從而促進抗炎和抗凋亡作用。相反，某些細胞因子（如LPS）可能會刺激間充質(zhì)干細胞分泌信號分子，從而增強炎癥反應(yīng)并增加細胞凋亡。在這種情況下，間充質(zhì)干細胞可能有助于促進炎癥反應(yīng)和凋亡過程。

因此，間充質(zhì)干細胞的特點是異質(zhì)性，包括各種亞群，這些亞群賦予了間充質(zhì)干細胞顯著的適應(yīng)性。Sun等人和Wang等人利用scRNA-seq鑒定了間充質(zhì)干細胞的7個組織特異性亞群和5個功能保守亞群，證明了臍帶-間充質(zhì)干細胞具有增強的免疫調(diào)節(jié)潛力。

此外，ZhangS等人發(fā)現(xiàn)了hUC-MSCs中兩個不同的間充質(zhì)干細胞亞群，它們在免疫調(diào)節(jié)和組織分化功能方面存在差異。這些不同亞群干細胞的存在有助于免疫系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)，也可能是對細胞凋亡產(chǎn)生雙重調(diào)節(jié)作用的原因。

結(jié)論

間充質(zhì)干細胞在治療多種疾病方面的巨大潛力越來越受到人們的重視，使得間充質(zhì)干細胞治療機制的研究也越來越深入。調(diào)控細胞凋亡是間充質(zhì)干細胞治療機制的重要組成部分。

總體上，間充質(zhì)干細胞已被證實具有抑制細胞凋亡、促進多種組織細胞存活的作用，而且這一過程涉及三大凋亡調(diào)控通路，與自噬、衰老、增殖等密切相關(guān)。但在部分疾病狀態(tài)下，間充質(zhì)干細胞也會表現(xiàn)出促進特定細胞凋亡的作用，如淋巴細胞、腫瘤細胞等。而這些促凋亡作用一般被認為是間充質(zhì)干細胞免疫抑制作用的一部分。這些復(fù)雜有序的調(diào)控機制構(gòu)成了間充質(zhì)干細胞對組織細胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，是間充質(zhì)干細胞發(fā)揮多種治療作用的基礎(chǔ)。

參考資料：Chen, Z., Xia, X., Yao, M. et al. The dual role of mesenchymal stem cells in apoptosis regulation. Cell Death Dis 15, 250 (2024). https://doi.org/10.1038/s41419-024-06620-x

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