背景：自閉癥譜系障礙是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，伴有免疫系統(tǒng)薄弱和神經(jīng)炎癥。自閉癥譜系障礙的病因有多種，包括遺傳性疾病、環(huán)境物質(zhì)/毒素、免疫系統(tǒng)失衡、腦炎和病毒感染。自閉癥譜系障礙是一種不治之癥；然而，可以通過教育和醫(yī)療干預(yù)措施來管理。

人類胚胎干細胞治療自閉癥：系列病例

人類胚胎干細胞療法已被證明可以改善大腦的血液灌注；因此，這種療法可能有效提高自閉癥譜系障礙患者的運動技能、社交技能和認知能力。

方法：三名患有自閉癥譜系障礙的兒科患者接受了人類胚胎干細胞治療。他們的治療計劃包括3至4個療程（T1、T2、T3、T4），持續(xù)4至6周，每個療程之間間隔4至8個月的間隙期。

結(jié)果：患者的眼部協(xié)調(diào)能力、書寫能力、平衡能力、認知能力和言語能力得到改善，并且對噪音和氣味的過敏程度降低。

結(jié)論：使用人類胚胎干細胞療法對于自閉癥譜系障礙患者可能是一種安全有效的治療方法。需要更大樣本量的研究來支持在該患者群體中使用人類胚胎干細胞療法。

介紹

自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是社交脫節(jié)、言語和非言語交流不完整、興趣嚴重受限以及表現(xiàn)出刻板和重復的強迫行為。

目前ASD的診斷是基于第五版精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊( DSM-5 ) 中的修訂標準。根據(jù)DSM-5 ，ASD是一種單譜障礙，包括先前在DSM第四版中描述的三種障礙—自閉癥、阿斯伯格癥和廣泛性發(fā)育障礙，未另有說明 (PDD-NOS)。科學證據(jù)和臨床實踐支持這一單一譜反映了當前定義的癥狀學、時間進程和對該疾病治療的反應(yīng)。

ASD的病因有多種因素，包括遺傳、環(huán)境、免疫缺陷、腦炎和病毒因素。研究發(fā)現(xiàn)mecp2基因甲基化受損和突變與ADS相關(guān)。細胞色素P450酶，特別是CYP27B1基因的遺傳多態(tài)性也與ASD有關(guān)。CYP27B1基因?qū)τ诰S生素D的代謝至關(guān)重要，維生素D在體內(nèi)神經(jīng)元生長和神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。據(jù)報道，自閉癥譜系障礙 (ASD) 患者存在代謝延遲或維生素D缺乏的情況。其他被認為導致ASD的因素包括母體抗體轉(zhuǎn)移、母體血液感染、接觸重金屬、產(chǎn)前葉酸缺乏、遺傳性疾病、麻疹和電磁輻射。

自閉癥譜系障礙 (ASD) 無法治愈；然而，通過改善智力、社交和身體缺陷、增強功能獨立性和提高免疫力，可以實現(xiàn)更好的生活質(zhì)量。干細胞療法在治療疑難雜癥方面顯示出前景。人們相信干細胞療法可以減緩或阻止疾病的進展。人胚胎干細胞 (hESC) 具有多能性，可以無限增殖，并且可以分化成所有細胞類型。這為自閉癥譜系障礙 (ASD) 中使用hESC療法提供了理由。

我們已經(jīng)證明，腦癱和皮質(zhì)視力障礙患者在接受胚胎干細胞治療后有所改善。在此，我們報告胚胎干細胞治療三名自閉癥兒童的效果。

材料和方法

本研究評估了hESC治療對三名ASD患者的效果。hESC (NTECH-2000n/nn) 根據(jù)我們在Nutech Mediworld 實驗室的專有專利技術(shù)進行培養(yǎng)和維護（專利號WO2007/141657A PCT/1B2007年2007年12月13日發(fā)布），該技術(shù)已通過良好生產(chǎn)規(guī)范認證（ GTP)、良好實驗室規(guī)范 (GLP) 和良好組織規(guī)范 (GTP)。該研究得到了獨立機構(gòu)倫理委員會（IEC）的批準，并按照“赫爾辛基宣言”規(guī)定的原則進行。hESC治療的技術(shù)已在別處描述。

hESC治療策略分為幾個階段。在第一階段，T1，每天一次肌肉注射（im）0.25ml hESCs（<400萬個細胞）以“啟動”身體，每周兩次靜脈注射1mLhESCs（<1600萬個細胞）以“回家” ”在所需區(qū)域，每7天通過補充途徑（例如，通過硬膜外、腘窩阻滯、臂叢神經(jīng)阻滯、鞘內(nèi)、硬膜外導管尾部、深部脊髓肌肉）施用1至5mL hESC，將干細胞引入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）（局部作用）。每周兩次噴鼻，以增強大腦中hESC的吸收。間隔4至8個月后，后續(xù)階段——T2（4-6周）、T3（4-6周）和T4（4-6周）——按照與T1相同的劑量方案進行給藥。

所有患者的法定監(jiān)護人在治療前均提供了書面知情同意書。在治療之前、期間和之后對患者的狀況進行錄像。在治療開始之前進行生化和放射學研究，然后在整個治療階段定期進行。

案例系列

案例1：一名三歲男孩于2012年11月3日入住Nutech Mediworld，家長抱怨注意力不集中、沒有目光接觸、沒有社交互動、拍手、無法指向物體、缺乏功能獨立性、多嘴、胡言亂語、無法清晰地說話。

一歲半時，患者父母觀察到他沒有眼神交流，對自己的名字沒有反應(yīng)，也不和別人玩。他在兩歲時被診斷出患有自閉癥譜系障礙，從那時起，他一直在接受職業(yè)和言語治療。

患者病史顯示，他因逾期（13天）而通過下（子宮）段剖腹產(chǎn)術(shù)（LSCS）出生，且產(chǎn)程沒有進展。

經(jīng)調(diào)查，大腦單光子發(fā)射計算機斷層掃描 (SPECT) 掃描顯示雙側(cè) (B/L) 額葉和B/L顳區(qū)中度至重度灌注不足。在B/L頂葉區(qū)域和B/L小腦區(qū)域觀察到中度灌注不足。

從2012年11月3日到2012年12月29日，患者接受了hESC作為主要治療，同時進行職業(yè)和物理治療，為期八周。在第一次hESC治療后，患者的眼神交流、社交能力等方面均有所改善。行為和說話，并能夠遵循基本命令，例如“扔球”和“拿球”。張嘴和拍手的次數(shù)也減少了。

間隔四個月后，患者返回接受第二次治療。自從他上次隨訪以來，他的父母報告說，他表現(xiàn)出尋求關(guān)注的行為、搖晃身體和發(fā)脾氣。他遵循的命令較少，目光接觸的時間也較短。第二次治療后，患者的眼神交流、詞匯量和社交意識都有所改善。他很頑皮，對父母產(chǎn)生了感情。患者的功能獨立性也有所改善（例如，他開始自己穿涼鞋）。

第二次治療后的大腦SPECT掃描顯示左側(cè)小腦區(qū)域有輕微的灌注不足。大腦和小腦區(qū)域的灌注顯著改善。圖1代表患者在第二次治療之前和之后的SPECT掃描圖像。

2013年10月28日，該患者接受第三次hESC治療。治療后，他的表情和注意力有所改善，發(fā)脾氣和張嘴現(xiàn)象也明顯減少，但仍然存在。

總體而言，經(jīng)過三個治療療程后，患者的目光接觸和注意力持續(xù)時間得到改善，并且張口次數(shù)顯著減少。他能夠聽從指示，功能獨立性有所提高，很頑皮，社會意識和對父母的情感依戀都有所提高。

病例2：一名10歲男孩，言語障礙，說話和行走不協(xié)調(diào)，智商低，認知障礙，注意力不集中，于2011年6月20日入住Nutech Mediworld。

病史顯示，患者是在產(chǎn)鉗輔助下引產(chǎn)的。兩歲時，他出現(xiàn)言語遲緩、注意力不集中以及認知障礙的跡象。他的兒科神經(jīng)科醫(yī)生診斷他患有自閉癥譜系障礙（ASD）和小兒急性發(fā)作神經(jīng)精神綜合征。患者還經(jīng)常患有呼吸道感染。美食插入（B/L）也在五歲時發(fā)生。2007年，他患有萊姆病綜合癥，并接受了高壓氧療法 (HBOT) 的完整萊姆病治療方案。他還患有重金屬中毒，接受了乙二胺四乙酸（EDTA）、二巰基丙磺酸（DMPS）和HBOT治療。

檢查時，患者三頭肌反射減弱，言語不清且語無倫次。他表現(xiàn)出感官知覺受損和強迫癥（OCD）的跡象。他對噪音和氣味過敏，視力弱，并且有夜驚癥。

2011年6月21日對他進行了腦SPECT掃描，結(jié)果顯示B/L顳區(qū)灌注中度至嚴重減少，B/L小腦區(qū)嚴重灌注不足。

在我們的機構(gòu)，患者接受了hESC治療作為主要治療。經(jīng)過四次治療后，他的認知能力和溝通能力都有所提高。他的手眼協(xié)調(diào)能力得到了改善，言語能力也得到了改善，并且可以同時完成多項任務(wù)。他對嗅覺/聽覺刺激的過敏減輕了，身體變得強壯，免疫系統(tǒng)也得到了改善。治療后，2013年7月1日對他進行的SPECT掃描顯示腦灌注流量正常。在大腦和小腦區(qū)域觀察到的灌注程度顯著降低（圖2）。

案例3：一名精細運動和溝通能力受損的四歲男孩于2012年3月27日被送入 Nutech Mediworld。他在達到發(fā)育里程碑方面表現(xiàn)出延遲，包括言語、拍手和行為攻擊。

出生前，他的母親患有妊娠糖尿病、橋本甲狀腺炎和α地中海貧血。患者已足月并正常分娩，但出生后未自發(fā)哭泣。他被診斷患有輕度自閉癥譜系障礙和整體發(fā)育遲緩。

2012年3月22日對他進行了腦部SPECT成像，結(jié)果顯示B/L額葉和顳葉以及B/L小腦區(qū)域分別有輕度至中度灌注不足。

該患者從2012年3月27日至2014年9月27日接受了四次hESC治療，之后他的社交互動、目光接觸、智力和運動技能都有所改善。他可以說出簡短的句子并遵循命令。與之前的掃描相比，2014年1月9日的SPECT掃描顯示腦灌注流量正常（圖3）。

討論

我們的三名患者的SPECT掃描顯示胚胎干細胞治療后腦血灌注顯著改善。我們通過使用核成像來確定這種改善——一種用于檢查器官功能和大腦血液灌注程度的測試。SPECT掃描是確定腦血流量、腦損傷和局部腦代謝的重要工具。此外，SPECT掃描對于檢測大腦異常非常敏感。

這三名患有自閉癥譜系障礙 (ASD) 的兒科患者在hESC治療后表現(xiàn)出溝通、寫作和認知技能的顯著改善。我們的患者在平衡和言語方面表現(xiàn)出改善，不再拍手，變得更加平靜，身體更加強壯。我們還觀察到一名患有眼睛相關(guān)問題的患者的眼睛炎癥有所減輕。

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種與大腦相關(guān)的疾病，其特征是免疫系統(tǒng)受損。自閉癥譜系障礙 (ASD) 最常見的診斷病理是中樞神經(jīng)系統(tǒng)循環(huán)受損、大腦灌注不足以及免疫系統(tǒng)薄弱并伴有大腦神經(jīng)炎癥。也有人認為，沒有可診斷原因的自閉癥譜系障礙是一種遺傳性疾病，因為與一般人群相比，其兄弟姐妹中的復發(fā)率很高。

沒有治療ASD的標準方法。除了教育和物理治療干預(yù)外，該疾病還經(jīng)常使用抗精神病藥物、17種精神興奮劑和抗抑郁藥物進行治療。hESC的分離在治療各種無法治愈的疾病方面顯示出了前景。最近的許多研究支持使用hESC治療ASD。

研究還強調(diào)了間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療自閉癥的應(yīng)用，它可以從hESC中分離或產(chǎn)生。使用MSC治療ASD的單一注冊人體臨床試驗 ( NCT01343511；http://www.clinicaltrials.gov）旨在測試人臍帶間充質(zhì)干細胞和人臍帶血單核細胞移植在中國自閉癥譜系障礙患者中的??安全性和有效性。

干細胞治療自閉癥的作用機制可能涉及糾正灌注不足和免疫調(diào)節(jié)。給予ASD患者的22個MSC會遷移到受影響的區(qū)域，并釋放促進生存的生長因子和抗炎細胞因子，從而恢復可塑性。這種作用機制可能可以解釋我們在研究患者中看到的sESC治療后的改善。研究期間，我們的患者沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

結(jié)論

我們的患者在接受胚胎干細胞治療后，健康狀況、社交技能、免疫力和認知能力均有所改善。胚胎干細胞治療后的SPECT掃描反映了腦血流灌注的改善。這是第一項報告胚胎干細胞治療自閉癥中可能發(fā)揮的潛在作用的研究。對更大樣本患者的研究可能為更有效地使用hESC提供更好的證據(jù)。

參考資料：Shroff G. Human Embryonic Stem Cells in the Treatment of Autism: A Case Series. Innov Clin Neurosci. 2017 Apr 1;14(3-4):12-16. PMID: 28584692; PMCID: PMC5451033.

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