目前，臨床前數據和臨床試驗提供了大量證據，證明干細胞給藥有可能調節中風引起的多種途徑。這些途徑包括微環境變化、減少炎癥反應以及可能的損傷組織替代。然而，最根本的問題仍然是，這種療法是否安全，在多大程度上有助于中風后的恢復。針對干細胞療法治療缺血性中風的有效性和可用性，進行了多項系統回顧。

《神經科學》：干細胞治療中風患者的臨床分析：有效性和安全性評估

近日，瑞士伯爾尼大學醫院霍夫·漢尼斯揚及其同事在《神經科學》雜志發表了一篇干細胞治療中風患者的臨床分析：有效性和安全性評估的文章，該文章分析了缺血性中風的試驗數據，因此排除了出血性中風試驗，分析包括骨髓干細胞來源。在另一種系統方法中，作者擴大了干細胞來源，但沒有明確分析特定時間段的數據。在我們的綜述中，無論干細胞來源如何，我們都將其包括在內，并在有比較組和無比較組的研究中，標記了給藥后3個月、6個月和12個月的效果。我們評估了外部干細胞給藥的安全性、可行性和有效性。

方法

本綜述總結了從PubMed (Medline)、EMBASE、EBSCOhost、 http://clinicaltrials.gov、Scopus (Elsevier)、Cochrane 對照試驗中央注冊庫 (CENTRAL) 和Web of Science（科學引文索引擴展）收集的當前證據在中風患者中使用干細胞療法而不與其他治療方式相結合的數據庫。納入30篇符合納入標準的文章進行定性分析（圖1）。

在治療后第3、6和12個月對外部干細胞施用后的美國國立衛生研究院中風、改良 Rankin量表和Barthel指數評分進行了評估。使用Review Manager5.4.1進行隨機效應分析。還討論了干細胞來源的特征及其不利影響。

結果

美國國立衛生研究院卒中量表 (NIHSS) 評分

我們評估了七項單臂研究的可用數據，這些研究報告了干細胞療法在治療后3、6和/或12個月的影響。3個月（MD-3.84（95%CI-5.41至-2.26））和6個月（MD=-4.64（95%CI-6.25至-3.03）后NIHSS評分適度下降（圖2a）b）。在四項研究中，治療后12個月后NIHSS評分也發生變化（MD=-3.19（95%CI-4.74至-1.63））（圖2c）。I2分數分別為85%、87%和87%，表明各項研究之間存在顯著的異質性。具有比較組的研究中的NIHSS減量如下：MD=-1.44（95%CI-2.81至-0.06），MD=-1.54（95%CI-2.92至-0.17），MD=-2.19（95%CI -2.92至-0.17） 3、6和12個月后，CI分別為-3.95至-0.43（圖2）。2d、e、f）。這些研究具有顯著的異質性。

巴塞爾指數 (BI) 評分

無比較組的隨訪研究中的BI變化如下：MD=18.19（95%CI-5.63至42.00）、MD=22.24（95%CI4.35至40.12）和MD=11.42（95%CI1.52）分別在3、6和12個月后達到21.32）（圖3a、b、c）。學習（I分數>=77%）。對照組研究中的BI變化如下：3次后MD=20.13（95%CI3.68至36.57）、MD=9.30（95%CI1.85至16.75）和MD=8.08（95%CI3.14至13.01）分別為3、6和12個月（圖3d、e、f）。與前一個案例一樣，這些研究具有顯著的異質性，但在6個月的評估中為中等（I評分=62%）。

改良Rankin量表（mRS）評分

無比較組的后續研究中的mRS變化如下：MD=-1.20（95%CI-1.54至-0.87），MD=-1.37（95%CI-2.50至-0.24），MD=-3、6和12個月后分別為1.80（95%CI-3.42至-0.18）（圖4a、b、c）。各項研究之間存在顯著的異質性（I 評分>=92%）。至于比較組的研究，mRS變化如下：MD=-0.03（95%CI-0.77至0.71），MD=-0.20（95%CI -0.83至0.44），MD=-0.32（ 95%CI -0.77至0.13），3、6和12個月后I2分別為77%和57%（圖4d、 e、f）。

不良事件

觀察到7例硬膜下血腫和1例硬膜外血腫，推測與干細胞給藥有關。病程中沒有任何癥狀，也沒有任何神經系統惡化。沒有報告其他嚴重的治療引起的不良事件，或者經評估，具有比較組的研究之間危及生命的不良事件和死亡沒有顯著差異。研究期間未報告顱內腫瘤形成。據報道，隨訪期間的其他事件是自限性的，沒有任何并發癥。

討論

該綜述評估了使用干細胞療法改善中風后臨床結果的最新證據。在過去的十年里，人們對干細胞作為中風后治療方式的潛力產生了濃厚的興趣。

我們發現影響研究結果的最相關參數之一是研究設計。由于非比較組研究本質上缺乏對照組，因此沒有基線可用于比較以確定這些改善是干預的結果還是標準護理和腦修復機制的結果。與歷史對照或基線對照相比，納入比較組減少了病例，并取得了顯著改善。如圖所示。2b、3b和4b，在沒有比較組的研究中，14例中有11例在6個月后觀察到NIHSS、BI和mRS有所改善；然而，在使用比較組的研究中，13次測量中只有5次在6個月后觀察到這些參數的改善（圖2e、3e和4e）。另一個值得注意的點是，沒有比較組的研究顯示，與6個月相比，12個月時的改善較?。▓D2c、3c和4c）。這可能是由于12個月后大腦恢復，與治療無關。3個月時的評估與6個月和12個月時的評估沒有顯著差異，但BI變化除外，在以比較組為特色的研究中，BI變化明顯更高。

有趣的是，與實施BI的情況相比，NIHSS的減少帶來了更顯著的改善（圖2和圖3）。這可以通過這些測試測量的不同變量來解釋。NIHSS檢查視野、面部麻痹和四肢漂移等神經學參數，而BI則重點檢查功能參數，例如洗澡、梳洗、穿衣和如廁的獨立性。因此，NIHSS可能是檢測改進的更敏感的測試；然而，這些改善可能不足以顯著影響殘疾和功能恢復。

比較組的研究主要使用靜脈注射自體干細胞，結果各異。然而，一項腦內注射自體干細胞的研究表明，6個月和12個月后結果均有所改善。另一方面，動脈內注射的研究并未改善任何參數的結果。

試驗中報告的不良反應是自限性的或經過適當治療后得到解決。沒有與致瘤性和復發性中風相關的令人擔憂的信號。報告的不良反應主要與給藥程序有關，療程中無并發癥。

總結

干細胞治療中風通過多種機制發揮作用，包括釋放生長因子、抗炎作用以及可能的外泌體。雖然腦卒中發生后很長時間，大腦的損傷再生機制仍然活躍，但不足以從損傷中完全恢復。然而，外部干細胞給藥可能有益于突觸可塑性變化、現有神經回路重組和細胞生成。在我們的綜述中，薈萃分析中的一些功能參數出現了非顯著的改善趨勢。然而，由于改善的程度較小，且各項研究之間存在驚人的異質性，這就產生了大量問題，需要在未來的臨床試驗中加以解決。

我們認為，這種較高的異質性也可能是由于干細胞來源、給藥途徑和窗口期的廣泛性造成的。中風發病與細胞治療之間的時間間隔對療效可能很重要。在選擇合適的細胞類型和給藥窗口期時，大多數研究都參考了之前報道的嚙齒類動物模型研究結果，但這些研究結果的外推并不總是很直接。

此外，干細胞的最佳劑量在很大程度上還是未知數。在這種情況下，應開展進一步研究，以了解臨床前和臨床試驗之間的深刻差異，并在對研究特征和結果進行嚴格控制的情況下，執行第三期臨床試驗。

參考資料：Hovhannisyan, ., Khachatryan, S., Khamperyan, A. et al. A review and meta-analysis of stem cell therapies in stroke patients: effectiveness and safety evaluation. Neurol Sci (2023). https://doi.org/10.1007/s10072-023-07032-z

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