干細(xì)胞移植治療帕金森病的新突破 (2023)

了解帕金森病的病因、癥狀和治療方案，包括實(shí)驗(yàn)性干細(xì)胞療法和藥物、手術(shù)和康復(fù)療法等傳統(tǒng)療法。了解多巴胺激動(dòng)劑的局限性和副作用，以及基因突變?nèi)绾卧谂两鹕〉陌l(fā)展中發(fā)揮作用。

帕金森病是一種進(jìn)行性疾病，會(huì)影響運(yùn)動(dòng)，并可能導(dǎo)致顫抖、僵硬以及協(xié)調(diào)和平衡困難。干細(xì)胞療法是一種新的實(shí)用治療方法，旨在減少神經(jīng)炎癥、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并替換或修復(fù)因帕金森病而丟失或受損的大腦中產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞。

本文將討論干細(xì)胞療法對(duì)帕金森病的潛在益處和風(fēng)險(xiǎn)，以及它與藥物、手術(shù)和康復(fù)療法等傳統(tǒng)治療方案的比較。

帕金森氏病的干細(xì)胞療法是一種治療方法，涉及使用干細(xì)胞（可以發(fā)育成各種類型的特化細(xì)胞的未分化細(xì)胞）來(lái)替換或修復(fù)與帕金森氏病相關(guān)的大腦中受損或丟失的細(xì)胞。干細(xì)胞通過(guò)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)，并通過(guò)稱為歸巢的過(guò)程發(fā)現(xiàn)炎癥和損傷區(qū)域。

干細(xì)胞的主要機(jī)制是減少炎癥（包括神經(jīng)炎癥）和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。干細(xì)胞療法旨在通過(guò)免疫調(diào)節(jié)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)防止疾病進(jìn)展。干細(xì)胞治療帕金森病的第二個(gè)好處是幫助恢復(fù)帕金森病中喪失的產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞的正常功能，并改善運(yùn)動(dòng)癥狀、震顫、僵硬和運(yùn)動(dòng)困難。

干細(xì)胞移植技術(shù)是最新的帕金森病療法之一

幾項(xiàng)使用動(dòng)物模型的臨床前研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)對(duì)帕金森病具有潛在益處。已進(jìn)行的研究通常顯示出積極的結(jié)果；但是，它們通常很小，并且使用了不同的移植方法和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 來(lái)源。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病：當(dāng)前研究進(jìn)展

干細(xì)胞療法可能通過(guò)替換和修復(fù)腦內(nèi)受損的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞來(lái)治療帕金森病。2016年發(fā)表在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究報(bào)告了將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到12名帕金森病患者大腦中的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

該研究發(fā)現(xiàn)移植是安全的，患者的運(yùn)動(dòng)功能得到改善，帕金森病癥狀的嚴(yán)重程度降低。

Neelam K.Venkataramana及其同事進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，7名年齡在22至62歲之間的帕金森病患者在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，其統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)顯著改善了38%。

平均病程為14.7±7.56年被招募參加前瞻性、非對(duì)照、單劑量、單側(cè)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSCs) 移植的初步研究。患者在移植后隨訪36個(gè)月。

2016年，發(fā)表在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究報(bào)告了將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到12名帕金森病患者大腦中的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究結(jié)果表明，移植手術(shù)是安全的，患者的運(yùn)動(dòng)功能得到改善，帕金森病相關(guān)癥狀也有所減輕。這可能意味著患者可以替代傳統(tǒng)療法，包括多巴胺激動(dòng)劑和用于人工調(diào)節(jié)大腦中多巴胺生成的酶抑制劑。 ⁽⁵⁾

2019年，發(fā)表在Journal of Translational Medicine上的一項(xiàng)研究報(bào)告了I/IIa期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。來(lái)自臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞被移植到10名帕金森病患者的大腦中。該研究發(fā)現(xiàn)移植是安全的，患者的運(yùn)動(dòng)功能得到改善，帕金森病癥狀的嚴(yán)重程度降低。⁽⁶⁾

2020年，發(fā)表在《帕金森病雜志》上的另一項(xiàng)研究報(bào)告了I/IIa期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。來(lái)自脂肪組織的間充質(zhì)干細(xì)胞被移植到16名帕金森病患者的大腦中。該研究發(fā)現(xiàn)移植是安全的，患者的運(yùn)動(dòng)功能得到改善，帕金森病癥狀的嚴(yán)重程度降低。⁽⁷⁾

使用細(xì)胞療法治療神經(jīng)退行性疾病的想法已經(jīng)存在了幾十年，最著名的是帕金森病，各種細(xì)胞移植研究都取得了成功。

根據(jù)Nathan P.Staff等人最近的一項(xiàng)研究：“間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮有益作用的確切機(jī)制仍在闡明中，但似乎有多種不同的機(jī)制可能起作用。”

首先，MSCs已被證明可以分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF)，這些因子在特定的培養(yǎng)條件下可以進(jìn)一步增強(qiáng)。在許多神經(jīng)元損傷的臨床前模型中，包括ALS、PD和MSA轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和神經(jīng)損傷模型，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子已被證明可以提高神經(jīng)元的存活率。?

其次，間充質(zhì)干細(xì)胞可以強(qiáng)烈調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并幫助傷口愈合，這種機(jī)制已被用于治療移植物抗宿主病和克羅恩病等疾病。從神經(jīng)退行性的角度來(lái)看，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到神經(jīng)炎癥起著重要的病理機(jī)制作用。”

帕金森病的干細(xì)胞療法仍被認(rèn)為是探索性的，需要更多的研究來(lái)確定其長(zhǎng)期有效性。然而，使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 進(jìn)行的臨床前和臨床研究表明，它對(duì)治療帕金森病具有令人興奮的益處，包括：

1. 替換或修復(fù)大腦中丟失或損壞的多巴胺生成細(xì)胞。
2. 改善運(yùn)動(dòng)功能并減輕震顫、僵硬和運(yùn)動(dòng)困難等癥狀。
3. 減少大腦中的炎癥和氧化應(yīng)激，這被認(rèn)為有助于帕金森病的發(fā)展。
4. 免疫系統(tǒng)功能的改善導(dǎo)致病情穩(wěn)定或可能延長(zhǎng)緩解期。

目前的研究表明，干細(xì)胞療法可能會(huì)改善與該病癥相關(guān)的多種癥狀，例如：

• 震顫：干細(xì)胞可能能夠替代或修復(fù)大腦中丟失或受損的多巴胺生成細(xì)胞，這有助于減少震顫。
• 運(yùn)動(dòng)遲緩（運(yùn)動(dòng)遲緩）：干細(xì)胞可以改善大腦中產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞的功能，這有助于改善運(yùn)動(dòng)遲緩。
• 剛性：干細(xì)胞可以減少大腦中的炎癥和氧化應(yīng)激，這有助于降低剛性。
• 運(yùn)動(dòng)障礙（異常運(yùn)動(dòng)）：干細(xì)胞可以改善大腦中產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞的功能，這有助于減少運(yùn)動(dòng)障礙。
• 姿勢(shì)不穩(wěn)：干細(xì)胞可能能夠改善大腦中產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞的功能，這有助于減少姿勢(shì)不穩(wěn)。
• 重要的是要注意，這些是基于臨床前和臨床研究的潛在益處。需要更多的研究來(lái)證實(shí)這些結(jié)果，并確定最佳的移植方法和帕金森病的最佳干細(xì)胞來(lái)源，然后才能將其廣泛用作治療方法。

輔助療法以幫助康復(fù)

言語(yǔ)治療、職業(yè)治療和物理治療等傳統(tǒng)療法可以通過(guò)解決由疾病引起的運(yùn)動(dòng)癥狀和功能限制來(lái)幫助改善干細(xì)胞治療帕金森病的結(jié)果。干細(xì)胞療法可以通過(guò)增加患者的能量和活動(dòng)能力，為尋求傳統(tǒng)康復(fù)選擇開(kāi)辟新途徑。

1. 言語(yǔ)治療：可以幫助帕金森氏病患者改善受疾病影響的言語(yǔ)和交流能力。這可以幫助改善患者的溝通和參與社會(huì)活動(dòng)。
2. 職業(yè)治療：可以幫助帕金森病患者提高他們進(jìn)行日常活動(dòng)的能力，例如穿衣、梳理和進(jìn)食。職業(yè)治療師可以教患者策略和技巧，以改善他們的協(xié)調(diào)和平衡并降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。
3. 物理治療：可以幫助帕金森病患者提高力量、柔韌性和耐力。物理治療師可以教患者鍛煉，以改善他們的運(yùn)動(dòng)功能并減輕癥狀的嚴(yán)重程度。

通過(guò)這種方式，這些傳統(tǒng)療法可以與干細(xì)胞療法協(xié)同工作，為治療帕金森病提供綜合方法。標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)療法可以幫助改善由疾病引起的癥狀和功能限制。相比之下，干細(xì)胞療法可以解決潛在的疾病過(guò)程，并有助于改善患者的整體生活質(zhì)量。

根據(jù)目前臨床研究和和內(nèi)部數(shù)據(jù)，表明使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的再生療法通常被認(rèn)為是安全的。

在已經(jīng)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞移植是安全的，沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。報(bào)告的最常見(jiàn)的短期副作用是輕微的，例如頭痛、惡心和疲勞。這些副作用是暫時(shí)的，并在干細(xì)胞輸注后數(shù)小時(shí)內(nèi)自行消退。

干細(xì)胞治療帕金森病安全有效

根據(jù)Venkataraman及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)研究，“在面部表情、步態(tài)和凍結(jié)發(fā)作等癥狀中發(fā)現(xiàn)了主觀改善；2 名患者顯著減少了PD藥物的劑量。這些結(jié)果表明我們的方案似乎是安全的，并且沒(méi)有PD患者干細(xì)胞移植后出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。” 正如Brian Snyder在2005年進(jìn)行的一項(xiàng)研究中所述 ，

干細(xì)胞具有提供幾乎無(wú)限供應(yīng)的優(yōu)化多巴胺能神經(jīng)元的潛力，與胎兒中腦移植相比，可以提供增強(qiáng)的益處。干細(xì)胞現(xiàn)在已被證明能夠分化為多巴胺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元在帕金森病動(dòng)物模型中移植后提供益處。

干細(xì)胞療法是一種相對(duì)較新的實(shí)驗(yàn)性帕金森病治療方法，它在幾個(gè)方面與傳統(tǒng)治療方案不同：

藥物：干細(xì)胞療法旨在替換或修復(fù)大腦中丟失或受損的多巴胺生成細(xì)胞，而治療帕金森病的傳統(tǒng)藥物，如左旋多巴療法和多巴胺激動(dòng)劑，旨在增加大腦中的多巴胺水平或模仿多巴胺的作用。

手術(shù)：干細(xì)胞療法涉及將干細(xì)胞移植到體內(nèi)，而傳統(tǒng)的帕金森氏病手術(shù)，如深部腦刺激 (DBS)，包括將電極植入大腦，以將電脈沖傳送到大腦的特定區(qū)域受疾病影響。

康復(fù)治療：傳統(tǒng)的康復(fù)治療，如言語(yǔ)、職業(yè)和物理治療，可以增強(qiáng)干細(xì)胞治療的效果。研究表明，積極的生活方式和康復(fù)可以改善干細(xì)胞治療的效果。

有效性：干細(xì)胞治療帕金森病的有效性仍在研究中，需要更多的研究來(lái)證實(shí)臨床前和臨床研究的結(jié)果，而傳統(tǒng)的帕金森病治療方案已經(jīng)使用多年，療效良好已確立的。

風(fēng)險(xiǎn)：如果遵循適當(dāng)?shù)某绦颍杉?xì)胞療法被認(rèn)為是安全的；然而，它仍然被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)性的，需要更多的研究來(lái)確定這種治療的長(zhǎng)期有效性。帕金森病的傳統(tǒng)治療方案可能存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，但這些風(fēng)險(xiǎn)已得到充分研究。

需要注意的是，治療帕金森病的最佳方法將取決于患者個(gè)體的癥狀和疾病的進(jìn)展，患者在做出決定前務(wù)必咨詢醫(yī)生并仔細(xì)權(quán)衡每種治療方法的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處。

多巴胺激動(dòng)劑，如左旋多巴 (L-DOPA)，是模擬大腦中多巴胺作用的藥物，通常用于治療帕金森病。然而，使用多巴胺激動(dòng)劑有一些限制和副作用：

1. 耐受性和有效性喪失：隨著時(shí)間的推移，多巴胺激動(dòng)劑的療效會(huì)隨著大腦對(duì)藥物的反應(yīng)減弱而降低，這被稱為耐受性。
2. 運(yùn)動(dòng)障礙：長(zhǎng)期使用多巴胺激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙，這是一種異常的不自主運(yùn)動(dòng)障礙，可能會(huì)很嚴(yán)重并使人虛弱。
3. 惡心和嘔吐：多巴胺激動(dòng)劑可引起惡心和嘔吐，這可能會(huì)很嚴(yán)重并使人虛弱。
4. 嗜睡和疲勞：多巴胺激動(dòng)劑可引起疲倦和疲勞，影響患者進(jìn)行日常活動(dòng)的能力。
5. 幻覺(jué)和混亂：多巴胺激動(dòng)劑會(huì)引起幻覺(jué)和混亂，這可能會(huì)很嚴(yán)重并且使人虛弱。
6. 低血壓：多巴胺激動(dòng)劑可引起低血壓，從而導(dǎo)致頭暈和昏厥。
7. 便秘：多巴胺激動(dòng)劑會(huì)引起便秘，這可能會(huì)讓人不舒服并導(dǎo)致其他健康問(wèn)題。
8. 失眠：多巴胺激動(dòng)劑會(huì)影響心理健康并引起失眠，影響患者的睡眠能力并導(dǎo)致其他健康問(wèn)題。

重要的是要注意這些是潛在的副作用；不是每個(gè)人都會(huì)體驗(yàn)到它們。此外，這些副作用的嚴(yán)重程度和發(fā)生率可能因人而異。因此，患者在服藥前務(wù)必咨詢醫(yī)生并仔細(xì)權(quán)衡多巴胺激動(dòng)劑的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處。

考慮到間充質(zhì)干細(xì)胞分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)炎癥，甚至可能充當(dāng)線粒體“供體”的能力，因此人們對(duì)使用 MSCs治療PD和多種動(dòng)物有很大興趣也就不足為奇了。研究顯示出希望。

2022年12月22日，來(lái)昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院的李天晴、季維智團(tuán)隊(duì)在npj Parkinson’s Disease在線發(fā)表了題為“Genetically engineered mesenchymal stem cells with dopamine synthesis for Parkinson’s disease in animal models”（DOI：10.1038/s41531-022-00440-6）的文章，團(tuán)隊(duì)成員在長(zhǎng)達(dá)8年的時(shí)間內(nèi)開(kāi)發(fā)出用于帕金森疾病（PD）治療的可持久穩(wěn)定分泌多巴胺的基因工程化間充質(zhì)干細(xì)胞 (DOPA-MSCs)，移植到大鼠和猴PD模型后，DOPA-MSC通過(guò)恢復(fù)紋狀體多巴胺水平，實(shí)現(xiàn)中腦多巴胺環(huán)路的原位重建，并快速（2周左右）恢復(fù)急性和慢性PD猴模型的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)障礙缺陷。長(zhǎng)達(dá)5年結(jié)果的評(píng)價(jià)證明了該方法治療PD的安全性和有效性，為PD治療提供了重要的新策略。

在幾項(xiàng)使用PD毒性損傷嚙齒動(dòng)物模型的研究中，治療導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能改善、黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)保護(hù)和紋狀體多巴胺釋放改善。

有或沒(méi)有預(yù)先分化的臍帶來(lái)源的MSCs也報(bào)道了類似的效果。例如，最近的一項(xiàng)研究報(bào)告了運(yùn)動(dòng)功能的改善、小膠質(zhì)細(xì)胞激活的減少以及與局部產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)因子相關(guān)的TH免疫反應(yīng)性喪失的減少。

參考：

(1) Venkataramana, N. K., Kumar, S. K. V., Balaraju, S., Radhakrishnan, R. C., Bansal, A., Dixit, A., … Totey, S. M. (2009, August 6). Open-labeled study of unilateral autologous bone-marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson’s disease. Retrieved from https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931524409002205#!

(2) Unified Parkinson’s Disease Rating Scale. (n.d.). Retrieved from https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/unified-parkinsons-disease-rating-scale

(3) Department of Neurosurgery Department of Neurology and Neuroscience. (n.d.). Stem cell treatment for Parkinson’s disease: an update for.. : Current Opinion in Neurology. Retrieved from https://journals.lww.com/co-neurology/Abstract/2005/08000/Stem_cell_treatment_for_Parkinson_s_disease__an.5.aspx

(4) Staff, N. P., Jones, D. T., & Singer, W. (2019, May). Mesenchymal stromal cell therapies for neurodegenerative diseases. Mayo Clinic proceedings. Retrieved January 26, 2022, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6643282/

(5) Safety and feasibility of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in patients with Parkinson’s disease: a phase I clinical trial” – Published in the journal “Stem Cells Translational Medicine” in 2016.

(6) Safety and feasibility of umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson’s disease patients: a phase I/IIa clinical trial” – Published in the Journal of Translational Medicine in 2019.

(7) Safety and Feasibility of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Parkinson’s Disease Patients: A Phase I/IIa Clinical Trial” – Published in the Journal of Parkinson’s Disease in 2020.

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