國(guó)內(nèi)某三甲醫(yī)院發(fā)布干細(xì)胞治療銀屑病最新研究結(jié)果

銀屑病是一種常見的慢性免疫介導(dǎo)的全身性疾病，由多基因遺傳決定，由多種環(huán)境因素誘發(fā)。

銀屑病的患病率占世界人口的0.27%到11.43%不等。在中國(guó)，銀屑病的患病率估計(jì)為0.47%，影響超過700萬(wàn)患者。

銀屑病是一種先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)紊亂的疾病，樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和T細(xì)胞在發(fā)病機(jī)制中起主要作用。當(dāng)遺傳易感個(gè)體暴露于感染、壓力或創(chuàng)傷時(shí)，皮膚樹突細(xì)胞被激活產(chǎn)生腫瘤壞死因子 (TNF)-α和白細(xì)胞介素 (IL)-23，隨后刺激促炎性T細(xì)胞的增殖和分化。促炎性T細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，包括干擾素 (IFN)-γ 和IL-17，它們會(huì)影響角質(zhì)形成細(xì)胞和其他形成放大免疫反應(yīng)的白細(xì)胞。免疫學(xué)和遺傳學(xué)研究已確定IL-17/IL-23軸是銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。已經(jīng)開發(fā)出靶向TNF-α、IL-17和 IL-23的生物制劑并取得了巨大成功。但接受生物制劑治療的患者容易復(fù)發(fā)，并可能發(fā)生鼻咽炎、上呼吸道感染、肺結(jié)核等不良事件。因此，迫切需要找到更安全的銀屑病治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有免疫調(diào)節(jié)特性。MSCs 的免疫調(diào)節(jié)能力使其成為臨床研究中治療自身免疫性疾病的合理候選者。

已有多例MSCs治療銀屑病的病例報(bào)告，顯示出一定的治療效果。自體脂肪來源的MSCs用于一名尋常型銀屑病患者和另一名銀屑病關(guān)節(jié)炎患者。幾次MSC輸注后，患者的PASI下降（分別從21.6到9.0、24.0到8.3），并且沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。用臍帶來源的 MSCs 治療的兩例尋常型銀屑病病例顯示，這兩名患者均保持了四到五年的無(wú)復(fù)發(fā)期。

近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)1/2a期單臂研究，該研究成果發(fā)布在國(guó)際期刊《Signal Transduct Target Ther》上，該臨床研究旨在評(píng)估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療銀屑病的安全性和有效性。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院分析了免疫細(xì)胞亞群和血清細(xì)胞因子的變化，以探索臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的作用機(jī)制。

結(jié)果

患者特征：2019年3月至2020年8月期間共納入32名患者。14名患者因個(gè)人原因不符合排除標(biāo)準(zhǔn)。共有18名患者入組并接受了UMSCT，其中17名患者根據(jù)臨床方案完成了UMSC輸注，1名患者停止了治療（圖1）。

安全：沒有與UMSC輸注相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。所有身體指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)（表2）。

功效

在第6個(gè)月時(shí)，接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植的患者中，47.1%（8/17）的患者至少有40%的改善，35.3%（6/17）的患者有超過75%的改善（圖2）和17.6% (3/17) 的PASI分?jǐn)?shù)提高了90%以上。此外，我們發(fā)現(xiàn)女性患者（66.7%，6/9）的有效率高于男性患者（25%，2/8），我們沒有發(fā)現(xiàn)其他方面的顯著差異，例如嚴(yán)重程度該疾病在女性和男性患者之間（表3）。

免疫力的變化：UMSC移植 (UMSCT) 后，Tregs和CD4的頻率+記憶T細(xì)胞顯著增加，T輔助細(xì)胞 (Th) 17和CD4+幼稚T細(xì)胞在銀屑病患者外周血 (PB) 中的頻率顯著降低。并且所有反應(yīng)者在UMSCT后均顯示Tregs和CD4+記憶T細(xì)胞顯著增加，Th17細(xì)胞和血清IL-17水平顯著降低。反應(yīng)者中Tregs的基線水平明顯低于無(wú)反應(yīng)者。

討論

該試驗(yàn)結(jié)果未觀察到嚴(yán)重不良事件或臨床分析或心、肝、腎功能生化指標(biāo)的重大異常。

有17名銀屑病患者完成了UMSC輸注；在6個(gè)月時(shí)，47.1% (8/17) 的PASI改善至少40%，35.3% (6/17) 的改善至少75%，17.6% (3/17) 的PASI改善超過90%。

此外，我們發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病對(duì)女性更有效，反應(yīng)率為66.7%，而男性的反應(yīng)率為25%。我們推測(cè)，對(duì)UCMST反應(yīng)較好的女性銀屑病患者可能存在性激素水平異常。除了調(diào)節(jié)免疫平衡外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可能通過改善卵巢功能來影響性激素的分泌，從而改善銀屑病的病理。

總之，異基因臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)銀屑病患者安全且部分有效，Tregs水平可作為預(yù)測(cè)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植臨床療效的有效生物標(biāo)志物。試驗(yàn)注冊(cè)臨床試驗(yàn)NCT03765957。