神經干細胞移植修復腦卒中（中風）的過程方案

腦卒中（中風）是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中，而其中缺血性腦卒中約占總體患病人群的75~85%。，但出血性卒中的死亡率較高。

腦卒中可導致眾多嚴重的臨床癥狀：突然昏倒意識不清、面部扭曲口眼歪斜、口齒不清表達費力、半身不遂行動障礙（偏癱），致殘率極高。給患者帶來巨大的生活負擔，造成身心的巨大痛苦。

發生腦卒中后，救治黃金時間在前4.5小時內，每耽誤1分鐘就有190萬個腦細胞死亡，因此中風救治就是與時間賽跑，越早開始到達醫院開始溶栓治療，患者獲益就越大。所以我們要特別注意，如果發現有以下癥狀，很有可能就是腦卒中發生的先兆。

近年來，隨著干細胞工程的推進，許多研究人員發現神經干細胞移植在多種腦部疾病的治療中能夠取得較好的治療效果，顯示出了巨大的潛力。神經干細胞移植治療腦卒中所涉及的基本機制包括抗凋亡、抗炎、促進血管和神經的再生，形成新的神經細胞和神經回路、抗氧化和血腦屏障的保護。

神經干細胞移植治療腦卒中（中風）后究竟是如何修復大腦損傷的？

神經干細胞移植修復中風損傷的過程

建立神經元極性和弱突觸修剪（中風后7天內）

如果沒有臨床干預，中風后每小時會丟失1.2億個神經元、830億個突觸連接和714公里的有髓纖維。極性是NSPC分裂過程中細胞成分和亞細胞結構的不對稱空間排列和分布的結果，標志著神經元再生的開始。

NSPCs經歷對稱和不對稱的細胞分裂，前者是在神經發生過程中分裂成兩個相似的神經祖細胞，后者是分裂分化成一個神經元和一個祖細胞。不對稱細胞分裂主要發生在0-30°的分裂角。極性神經干細胞產生不同類型的功能性神經細胞。極性的出現有助于細胞類型的多樣性和功能網絡的完整性。在神經發生過程中，神經上皮細胞分化為放射狀膠質細胞。放射狀膠質細胞是沿頂端基軸極化的干/祖細胞，支持神經組織的網絡和支架。

同時，放射狀膠質細胞一方面像神經上皮細胞一樣通過對稱進行分裂和擴增，另一方面通過不對稱分裂產生神經元，從而導致神經元極化、遷移和獲得層的連續過程。

神經突生長和神經再生（中風后1個月內）

受損的突觸再生涉及兩個主要的生理階段：早期突觸修剪和突觸重新布線。Schuldiner和Yaron回顧了神經突修剪的詳細機制。神經突生長是在移植神經元中建立神經網絡的重要步驟。在小鼠模型中，神經干細胞釋放的血管內皮生長因子 (VEGF) 和血小板反應蛋白1和2可改善新生兒軸突轉運功能。軸突的持續生長需要良好的營養和代謝物運輸能力。在轉運的物質中，各種營養因子和趨化因子協同促進神經干細胞的神經發生。

髓鞘修復（中風后3個月內）

中風損傷后，髓鞘修復對于建立適當的神經網絡功能和活動依賴性重組至關重要。Kondiles和Horner回顧了腦損傷后髓鞘修復的機制。髓鞘再生可能包括三種形式：先前裸露的軸突的髓鞘形成、現有鞘的重塑以及通過新的節間置換去除。髓鞘修復可能通過少突膠質前體細胞的募集和分化而發生。

腦網絡的突觸重新布線和重塑（中風后6個月）

腦損傷后功能的恢復以完成腦網絡重建為標志。重建大腦網絡的解剖學基礎是神經元的功能分化、神經突的生長和髓鞘再生。神經回路的拓撲網絡分析表明，模塊化和分層網絡特別適合作為認知基礎的局部神經元操作（功能特長）的功能集成。中風損傷的本質是結構網絡損傷限制了功能網絡。中風的研究重點已從直接缺血性損傷的研究轉向病變對全腦的影響。

突觸重新布線發生在正在修復的大腦中。托內羅等人證明移植的神經元可以接受來自大腦不同區域神經元的直接突觸輸入。投射模式與相同功能的內源性皮層神經元相似。同時，中風損傷的宿主腦細胞也可以從移植的神經元中獲得信號。這些結果表明，移植的人類iPSC衍生的皮層神經元可以整合到受損的皮層回路中。然而，神經網絡的建立需要神經元增殖、功能分化、神經突生長和髓鞘修復，同時，成人中樞神經系統的神經網絡重塑過程可能是復雜而漫長的。

至少，在短期內，外源性細胞移植可能是在受損神經之間構建網絡的一種方式。干細胞可以提供“喚醒”功能以在功能上整合宿主神經網絡。

血管再生和微環境穩定（卒中后4至7天）

盡早恢復血管功能是中風急性期搶救活細胞最重要的治療方法。中風后，NVU在幸存的組織周圍生長并開始修復。NVU不僅通過周細胞與BBB耦合，而且還是神經網絡構建和微環境調節的重要組成部分。NVU包含內皮細胞、周細胞、基底層、星形膠質細胞、毛細血管周圍小膠質細胞和神經元，是中樞神經系統的基本結構和功能單位，可調節血流和內部環境的穩態。

在臨床前卒中模型和人類卒中患者中，神經干細胞治療通過產生神經營養和再生生長因子來促進NVU形成并促進中風的組織和功能恢復，以促進NSC和血管隔室之間的血管生成。血管生成可以修復網絡以改善大腦中的血流并改善大腦功能。神經發生和血管生成對改善功能恢復結果具有協同作用。

腦缺血后4-7天內，新生血管再生發生在缺血核心和邊緣部位。再生血管可能以兩種方式促進神經元修復。一是用胞體誘導神經元受損軸突萌發；二是促進神經干細胞的增殖和分化，給予灌注營養。

NSC介導的血管生成很大程度上受VEGF信號的調節。NSC分泌的VEGF是一種有效的血管生成因子，具有直接的神經營養信號，可刺激成人神經發生和血管生成。VEGF的外源性給藥可減少梗死面積并改善功能結果。人神經干細胞的靜脈輸注通過誘導血管生成來減少中風大鼠的行為缺陷和局灶性病變。

希克斯等人評估了CTX0E03的血管生成活性體外和體內。他們的結果表明，在CTX0E03細胞移植后，幼稚和大腦中動脈閉塞大鼠的植入部位的微血管顯著增加圖1）。

神經干細胞介導的血管生成受VEGF信號調節。BDNF：腦源性神經營養因子；bFGF：堿性成纖維細胞生長因子；EGF：表皮生長因子；VEGF：血管內皮生長因子

越來越多的案例告訴我們，神經干細胞移植治療腦中風，能夠減少神經功能缺損、減少梗塞面積、減少炎癥以及增加神經發生和血管生成，為腦卒中患者提供了新選擇。隨著臨床試驗的進展，神經干細胞移植技術有望幫助千千萬萬的腦卒中患者盡快康復。

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