中科CIK細(xì)胞療法

認(rèn)識(shí)CIK細(xì)胞

CIK細(xì)胞，即細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是將人的外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子（如抗CD3McAb, IL-2, IFN-γ, IL-1α等）共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。

在這群細(xì)胞中，CD3+CD56+細(xì)胞被證明是CIK細(xì)胞群中的主要效應(yīng)細(xì)胞，這群細(xì)胞兼具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤特性，在臨床上具有強(qiáng)大的廣譜抗瘤活性。

該細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力很強(qiáng)，如同“細(xì)胞導(dǎo)彈”，能精確“ 點(diǎn)射 ”腫瘤細(xì)胞，但不會(huì)傷及“無辜”的正常細(xì)胞。尤其對(duì)手術(shù)后或放化療后患者效果顯著，能消除殘留微小的轉(zhuǎn)移病灶，防止癌細(xì)胞擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，提高機(jī)體免疫力。

來源：外周血

CIK細(xì)胞特點(diǎn)

1、增殖能力強(qiáng)，主要效應(yīng)細(xì)胞CD3+CD56+ 可增殖1000倍，且細(xì)胞活性也大大增強(qiáng)；

2、殺傷活力強(qiáng)，遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的LAK細(xì)胞和細(xì)胞因子γ干擾素、白細(xì)胞介素2等；

3、殺瘤譜廣，不受MHC限制，具有廣譜殺腫瘤和病毒的作用，對(duì)多重耐藥腫瘤細(xì)胞仍敏感，殺瘤活性不受環(huán)孢素A（CsA）和FK506等免疫抑制劑的影響，能抵抗腫瘤細(xì)胞引發(fā)的效應(yīng)細(xì)胞Fas-FasL凋亡。

4、毒副作用小，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。不過長(zhǎng)度超過30bp的dsRNA會(huì)由于干擾素α應(yīng)答引發(fā)非特異性基因抑制。

殺傷原理

CIK細(xì)胞能夠通過三種途徑殺滅腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞：

①CIK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的直接殺傷：CIK細(xì)胞可以通過不同的機(jī)制識(shí)別腫瘤細(xì)胞，釋放顆粒酶/穿孔素等毒性顆粒，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解。

②CIK細(xì)胞釋放的大量炎性細(xì)胞因子具有抑瘤殺瘤活性：體外培養(yǎng)的CIK細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接抑制作用，還可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)性間接殺傷腫瘤細(xì)胞。

③CIK細(xì)胞能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡：CIK細(xì)胞在培養(yǎng)過程中表達(dá)FasL(Ⅱ型跨膜糖蛋白)通過與腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)的Fas(Ⅰ型跨膜糖蛋白)結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

CIK細(xì)胞和NK細(xì)胞的區(qū)別

CIK細(xì)胞和NK細(xì)胞都是免疫細(xì)胞，都可通過自體血液提取，用于腫瘤的治療。很多人不太清楚兩者的區(qū)別。

首先從含義上，CIK細(xì)胞是20世紀(jì)90年代首次發(fā)現(xiàn)的一種異質(zhì)細(xì)胞群，具有非主要組織相容性復(fù)合體（MHC）限制性的腫瘤殺傷活性。需要DC（樹突狀細(xì)胞）進(jìn)行抗原呈遞之后才能活化，發(fā)揮殺傷作用，依賴抗體，屬于特異性免疫細(xì)胞（獲得性免疫細(xì)胞）。

NK細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)中一類十分重要的淋巴細(xì)胞，由于其殺傷作用是自發(fā)的，無需有抗體存在或預(yù)先加以致敏，因此將其命名為自然殺傷細(xì)胞。它通過其細(xì)胞毒活性和產(chǎn)生淋巴因子，在機(jī)體抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和造血調(diào)控等方面發(fā)揮重要的免疫功能。殺滅活性不受MHC的限制，也不依賴于抗體，它屬于非特異性免疫細(xì)胞（先天免疫細(xì)胞）。其次兩者的作用機(jī)制也不同，CIK細(xì)胞作用機(jī)制前面已經(jīng)說過。

NK細(xì)胞作用機(jī)制:

① 貫穿穿孔素-顆粒劑系統(tǒng);

② 細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)由TNF配體家族完成;

③ 活化的NK細(xì)胞通過IFN-γ的活性，分泌多種細(xì)胞因子。

最后，CIK細(xì)胞和NK細(xì)胞在培養(yǎng)過程中，也有明顯不同。

CIK細(xì)胞的培養(yǎng)：CIK細(xì)胞為一群特異型性細(xì)胞，從激活誘導(dǎo)到后期擴(kuò)增非常容易，一般按照流程操作，都會(huì)達(dá)到理想的效果，樣本差異不大。在培養(yǎng)過程中，CIK細(xì)胞從前期就開始抱團(tuán)生長(zhǎng)，生長(zhǎng)速率較快，5天就開始爆發(fā)式生長(zhǎng)，后期增殖能力較強(qiáng)，最大可擴(kuò)增200倍左右。

NK細(xì)胞培養(yǎng)：樣本差異化較大，前期激活程序復(fù)雜，細(xì)胞擴(kuò)增倍數(shù)有限。在培養(yǎng)過程中，NK細(xì)胞前期貼壁及抱團(tuán)生長(zhǎng)，前期生長(zhǎng)速率較慢，后期增殖能力提高，但細(xì)胞擴(kuò)增倍數(shù)有限，最大擴(kuò)增倍數(shù)100倍左右。

CIK細(xì)胞回輸過程

CIK細(xì)胞的培養(yǎng)從激活誘導(dǎo)到后期擴(kuò)增的工藝流程非常成熟，細(xì)胞倍增數(shù)也大，容易達(dá)到理想的培養(yǎng)效果，且樣本差異不大。
在培養(yǎng)過程中，CIK細(xì)胞從前期就開始抱團(tuán)生長(zhǎng)，生長(zhǎng)速率較快，5天開始爆發(fā)式生長(zhǎng)，后期增殖能力較強(qiáng)。夏教授團(tuán)隊(duì)的細(xì)胞制備技術(shù)成熟，處在業(yè)內(nèi)領(lǐng)先水平。單次制備增強(qiáng)型CIK細(xì)胞，在14天左右擴(kuò)增到100億以上，遠(yuǎn)超當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)量。

增強(qiáng)型CIK細(xì)胞回輸：在通過常規(guī)治療盡可能使腫瘤負(fù)荷降低后，回輸增強(qiáng)型CIK細(xì)胞給患者（兩周一次，至少4次），可有效殺傷殘留的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

適應(yīng)癥

CIK細(xì)胞治療屬于過繼細(xì)胞免疫療法，由于CIK細(xì)胞溶瘤作用是非MHC限制性的，即不受腫瘤組織類型的限制，因此對(duì)任何一種腫瘤均有殺傷作用。

臨床證明，CIK 細(xì)胞免疫治療能克服傳統(tǒng)治療方式手術(shù)、放療和化療的不徹底、易轉(zhuǎn)移以及副作用大等弊端。在體內(nèi)微小殘留病灶的清除，防止癌細(xì)胞擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，提高患者自身免疫力，減少毒性反應(yīng)等方面具有重要作用，有效延長(zhǎng)患者的生存期，提高生活質(zhì)量。

01、CIK細(xì)胞治療可作為實(shí)體腫瘤和血液腫瘤綜合治療的手段之一；

02、CIK細(xì)胞治療與常規(guī)治療（手術(shù)、化療、放療和分子靶向治療）有機(jī)結(jié)合能起到增效的作用；

03、CIK細(xì)胞治療可作為實(shí)體腫瘤和血液腫瘤常規(guī)治療（手術(shù)、化療和放療）后的鞏固治療；

04、CIK細(xì)胞治療可作為一些高危癌前病變向腫瘤轉(zhuǎn)化的預(yù)防治療；

05、CIK細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，提高機(jī)體的免疫力。

CIK細(xì)胞治療癌癥的臨床研究

截至2020年上半年，美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(ClinicalTrials.gov)顯示，CIK/DC-CIK細(xì)胞治療的相關(guān)臨床研究有108項(xiàng)，其中非洲1項(xiàng)、東亞87項(xiàng)、歐洲5項(xiàng)、中東1項(xiàng)、北美5項(xiàng)、美國(guó)5項(xiàng)、東南亞4項(xiàng)。涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、 膀胱癌、難治性非霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、 肝癌、腎癌、三陰性乳腺癌、急性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤等實(shí)體瘤和血液瘤。在國(guó)內(nèi)，夏建川教授團(tuán)隊(duì)在肺癌、肝癌、乳腺癌、腸癌等多個(gè)實(shí)體瘤的臨床研究中，均有CIK細(xì)胞的身影。CIK細(xì)胞具備廣譜抗瘤活性，在細(xì)胞免疫治療中大放異彩！