系統(tǒng)回顧 | 近10年脊髓損傷干細(xì)胞療法：不同細(xì)胞來源的療效對比與研究進(jìn)展

近日，全球著名期刊《elsevier》旗下子刊《Brain and Spine》發(fā)表了一篇關(guān)于“干細(xì)胞治療人脊髓損傷：近期臨床研究回顧”綜述。該綜述概述了近10年不同來源干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究與療效分析，并探討了未來可能出現(xiàn)的潛在進(jìn)展。

脊髓損傷（SCI）是一種毀滅性疾病，可能導(dǎo)致一個健康個體瞬間癱瘓，幾乎沒有自發(fā)恢復(fù)機(jī)會（SCI進(jìn)展如圖2所示）。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2024年全球有超過1500萬人受到SCI影響。

SCI主要由創(chuàng)傷（如跌倒、交通事故、運(yùn)動傷害和暴力）和非創(chuàng)傷性原因（如退行性疾病、血管疾病和腫瘤）引起。隨著人口老齡化，預(yù)計因輕微傷害（如地面跌倒）導(dǎo)致的SCI患者會越來越多，這是由于潛在的脊柱退行性病變和椎管狹窄所致。

SCI治療藥物：目前多種潛在藥物，包括糖皮質(zhì)激素、利魯唑、肝細(xì)胞生長因子和粒細(xì)胞集落刺激因子等，都被認(rèn)為是SCI可能的治療選擇，但關(guān)于其有效性結(jié)論并沒有得到很好支持，這反映出了SCI復(fù)雜病理。

SCI治療難點：由于脊髓結(jié)構(gòu)脆弱，即使損傷位置的輕微偏差也會顯著影響癥狀，肢體損傷、器官損傷、康復(fù)方法和程度、心理狀況以及既往病史都可能進(jìn)一步影響治療結(jié)果。因此，為了在SCI臨床試驗中獲得可靠結(jié)果，招募大量患者或進(jìn)行嚴(yán)格排除標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗至關(guān)重要。

再生療法：自2000年以來，SCI再生療法臨床研究不斷增加，并取得了顯著進(jìn)展。據(jù)了解，日本已有一種再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（Stemirac）被批準(zhǔn)用于亞急性SCI，它是全球首個獲得國民醫(yī)保覆蓋的SCI治療藥物，其原材料來自患者自體骨髓液和血清。

由于這是一項有條件且有時間限制的藥物批準(zhǔn)，日本只有少數(shù)醫(yī)院使用Stemirac，并且治療后長達(dá)1年的數(shù)據(jù)仍在收集中。但該療法僅限于損傷后31天內(nèi)急性期患者，這使許多慢性SCI患者無法獲得該療法益處。

在此背景下，細(xì)胞移植作為一種新的治療方法備受關(guān)注，目前已開展了大量SCI細(xì)胞療法臨床研究，盡管尚未取得普遍認(rèn)可的突破，但已報告了針對亞急性SCI患者的良好結(jié)果。

細(xì)胞移植途徑（圖1）和優(yōu)缺點：主要有3個移植途徑，包括病灶內(nèi)、鞘內(nèi)和靜脈滴注。病灶內(nèi)注射難度高且可能加重癱瘓風(fēng)險，依賴外科醫(yī)生技術(shù)；鞘內(nèi)注射風(fēng)險較低，細(xì)胞通過腦脊液擴(kuò)散，成功遷移至損傷部位且存活的比例較小，適用于大面積損傷；靜脈滴注風(fēng)險小，但細(xì)胞易滯留肺部。

該綜述概述了細(xì)胞療法最新研究進(jìn)展，重點關(guān)注參與臨床研究的SCI患者，并系統(tǒng)分析了不同來源細(xì)胞療法治療SCI的安全性和有效性。

研究者通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，使用關(guān)鍵詞“細(xì)胞移植”和“脊髓損傷”，并以“臨床試驗”和“過去10年”作為篩選條件，檢索出34篇文獻(xiàn)，排除7篇被認(rèn)為不相關(guān)文獻(xiàn)。在剩余27篇文獻(xiàn)中，根據(jù)其高影響因子、科學(xué)重要性和原創(chuàng)性，選擇17篇進(jìn)入最終數(shù)據(jù)分析。

一、人胎兒神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）臨床研究

2006年，StemCells公司開發(fā)的人類胎兒（孕16-20周）中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞系（HuCNS-SC®）首次被用于SCI移植，作為一項1/2期臨床試驗一部分，該試驗納入12例慢性胸部損傷患者，報告了長達(dá)6年隨訪安全性數(shù)據(jù)。

在隨后一項隨機(jī)、單盲、II期劑量遞增研究中，12名慢性頸椎SCI患者接受1500-4000萬個NSC移植。研究結(jié)果證實了早期安全性，并觀察到上肢運(yùn)動功能改善趨勢，但由于改善程度低于申辦方設(shè)定的臨床療效閾值，導(dǎo)致研究提前終止。

2013年，另一項1期臨床試驗中使用人胎兒脊髓來源的神經(jīng)干細(xì)胞/干細(xì)胞（NSI-566）治療4名慢性胸椎SCI患者，并在12周后接受免疫抑制劑治療。長達(dá)27個月隨訪顯示，該移植方案是安全的，1名患者感覺和運(yùn)動功能得到改善，另2名患者隨意肌活動增加。

二、人胚胎干細(xì)胞（ESC）臨床研究

2010年，5例SCI患者在損傷后7-14天內(nèi)接受人ES細(xì)胞衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（LTCOPC1）治療，并聯(lián)合低劑量他克莫司治療60天。作為第一個使用ES細(xì)胞的人體1期臨床試驗，引起了全球關(guān)注。10年隨訪數(shù)據(jù)顯示，沒有與LCTOPC1相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。

2015年-2017年，進(jìn)行的1/2期劑量遞增多中心臨床試驗中，共招募25名SCI患者，在損傷后21-42天接受不同劑量的LCTOPC1。根據(jù)國際SCI神經(jīng)分類標(biāo)準(zhǔn)(ISNCSCI)，95.5 %患者至少一項運(yùn)動水平較基線有所改善，且改善程度與細(xì)胞劑量之間沒有相關(guān)性。

三、iPS細(xì)胞臨床研究

2021年，日本學(xué)者首次使用來自供體 iPS 細(xì)胞治療SCI，共納入4名患者，損傷范圍從C3/4至T10，在受傷后24天內(nèi)入組。首例患者于2020年接受移植，并于2024年11月報告研究完成，目前未觀察到與治療相關(guān)SAE。

使用iPS細(xì)胞的一個擔(dān)憂是由于遺傳突變和遺傳不穩(wěn)定性，它們可能會表現(xiàn)出異常增殖，為了降低移植后異常增殖風(fēng)險，對使用的細(xì)胞進(jìn)行了嚴(yán)格檢查，包括染色體分析、基因分析和體內(nèi)評估。此外，還使用了γ-分泌酶抑制劑來進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞分化。

四、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）臨床研究

由于MSCs來源比其它細(xì)胞更易獲得，目前已有多項MSC治療SCI的臨床試驗正在進(jìn)行或已完成，其中一些已進(jìn)入2期或3期，以下列舉了部分臨床案例。

2016年，一項1/2臨床研究(NCT01909154) 中，12例慢性完全性SCI患者（平均病程13.86年）接受了4次病灶內(nèi)和鞘內(nèi)注射BM-MSC移植，治療后患者的運(yùn)動、感覺、性功能及膀胱控制均有改善，部分疼痛和痙攣癥狀減輕。

2016年，一項III期臨床試驗中，16例SCI患者接受自體BM-MSC移植，術(shù)后3例顯示神經(jīng)功能狀態(tài)改善（1例患者右側(cè)C8節(jié)段從1級改善至3級，1例患者雙側(cè)C6節(jié)段從3級改善至4級，1例患者右側(cè)C8節(jié)段從0級改善至1級），2例神經(jīng)功能改善的患者通過擴(kuò)散張量成像顯示脊髓束的連續(xù)性，沒有相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

2021年，一項2期臨床試驗納入13名患者，MSC輸注6個月后，有12名患者根據(jù)AIS顯示出神經(jīng)功能改善。5名AIS-A患者改善為AIS-B（3/6）或AIS-C（2/6），2名AIS-B患者改善為AIS-C（1/2）或AIS-D（1/2），5名AIS-C患者改善為AIS-D（5/5）的功能狀態(tài)。ISCSCI-92、SCIM-III的評估也表明，與輸注前評分相比，輸注后功能也有所改善。

2024年，一項針對SCI的1/2a臨床研究中，10名B1/B2頸椎SCI患者接受單次同種異體CL2020細(xì)胞（一種由人MSC生成的Muse細(xì)胞產(chǎn)品）輸注后，與基線數(shù)據(jù)相比，ISNCSCI運(yùn)動評分、日常生活活動和生活質(zhì)量評分的變化顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著性改善。

細(xì)胞療法現(xiàn)狀：截至2024年8月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)39種細(xì)胞或基因療法產(chǎn)品，但這些產(chǎn)品均未針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這凸顯了治療這些疾病的難度，盡管復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性，但利用細(xì)胞移植治療SCI仍然是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要研究課題。

由于開發(fā)細(xì)胞制劑成本高昂，且缺乏明確的療效標(biāo)準(zhǔn)，一些制藥公司已退出SCI再生藥物的研發(fā)，研發(fā)成本和監(jiān)測功能改善的挑戰(zhàn)是每個實驗室都要面臨的問題，這凸顯了創(chuàng)新方法的迫切需求。

未來發(fā)展方向：缺乏詳細(xì)流行病學(xué)數(shù)據(jù)是SCI研究的一個限制因素，人工智能可以填補(bǔ)這些數(shù)據(jù)空白，并有助于解讀臨床研究的結(jié)果，功能性磁共振成像和髓鞘成像等成像技術(shù)的進(jìn)步也有助于評估功能變化。其與細(xì)胞移植療法的結(jié)合前景樂觀，未來新策略的開發(fā)將推動該領(lǐng)域邁向新高度，并促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的成功治療。

參考資料：

Keiko Sugai et al.Stem cell therapies for spinal cord injury in humans: A review of recent clinical research.10.1016/j.bas.2025.104207.Brain and Spine 5 (2025) 104207.