系統(tǒng)回顧 | 近10年脊髓損傷干細胞療法：不同細胞來源的療效對比與研究進展

近日，全球著名期刊《elsevier》旗下子刊《Brain and Spine》發(fā)表了一篇關于“干細胞治療人脊髓損傷：近期臨床研究回顧”綜述。該綜述概述了近10年不同來源干細胞治療脊髓損傷的臨床研究與療效分析，并探討了未來可能出現(xiàn)的潛在進展。

脊髓損傷（SCI）是一種毀滅性疾病，可能導致一個健康個體瞬間癱瘓，幾乎沒有自發(fā)恢復機會（SCI進展如圖2所示）。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2024年全球有超過1500萬人受到SCI影響。

SCI主要由創(chuàng)傷（如跌倒、交通事故、運動傷害和暴力）和非創(chuàng)傷性原因（如退行性疾病、血管疾病和腫瘤）引起。隨著人口老齡化，預計因輕微傷害（如地面跌倒）導致的SCI患者會越來越多，這是由于潛在的脊柱退行性病變和椎管狹窄所致。

SCI治療藥物：目前多種潛在藥物，包括糖皮質激素、利魯唑、肝細胞生長因子和粒細胞集落刺激因子等，都被認為是SCI可能的治療選擇，但關于其有效性結論并沒有得到很好支持，這反映出了SCI復雜病理。

SCI治療難點：由于脊髓結構脆弱，即使損傷位置的輕微偏差也會顯著影響癥狀，肢體損傷、器官損傷、康復方法和程度、心理狀況以及既往病史都可能進一步影響治療結果。因此，為了在SCI臨床試驗中獲得可靠結果，招募大量患者或進行嚴格排除標準臨床試驗至關重要。

再生療法：自2000年以來，SCI再生療法臨床研究不斷增加，并取得了顯著進展。據(jù)了解，日本已有一種再生醫(yī)學產(chǎn)品（Stemirac）被批準用于亞急性SCI，它是全球首個獲得國民醫(yī)保覆蓋的SCI治療藥物，其原材料來自患者自體骨髓液和血清。

由于這是一項有條件且有時間限制的藥物批準，日本只有少數(shù)醫(yī)院使用Stemirac，并且治療后長達1年的數(shù)據(jù)仍在收集中。但該療法僅限于損傷后31天內(nèi)急性期患者，這使許多慢性SCI患者無法獲得該療法益處。

在此背景下，細胞移植作為一種新的治療方法備受關注，目前已開展了大量SCI細胞療法臨床研究，盡管尚未取得普遍認可的突破，但已報告了針對亞急性SCI患者的良好結果。

細胞移植途徑（圖1）和優(yōu)缺點：主要有3個移植途徑，包括病灶內(nèi)、鞘內(nèi)和靜脈滴注。病灶內(nèi)注射難度高且可能加重癱瘓風險，依賴外科醫(yī)生技術；鞘內(nèi)注射風險較低，細胞通過腦脊液擴散，成功遷移至損傷部位且存活的比例較小，適用于大面積損傷；靜脈滴注風險小，但細胞易滯留肺部。

該綜述概述了細胞療法最新研究進展，重點關注參與臨床研究的SCI患者，并系統(tǒng)分析了不同來源細胞療法治療SCI的安全性和有效性。

研究者通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，使用關鍵詞“細胞移植”和“脊髓損傷”，并以“臨床試驗”和“過去10年”作為篩選條件，檢索出34篇文獻，排除7篇被認為不相關文獻。在剩余27篇文獻中，根據(jù)其高影響因子、科學重要性和原創(chuàng)性，選擇17篇進入最終數(shù)據(jù)分析。

一、人胎兒神經(jīng)干細胞（NSC）臨床研究

2006年，StemCells公司開發(fā)的人類胎兒（孕16-20周）中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細胞系（HuCNS-SC®）首次被用于SCI移植，作為一項1/2期臨床試驗一部分，該試驗納入12例慢性胸部損傷患者，報告了長達6年隨訪安全性數(shù)據(jù)。

在隨后一項隨機、單盲、II期劑量遞增研究中，12名慢性頸椎SCI患者接受1500-4000萬個NSC移植。研究結果證實了早期安全性，并觀察到上肢運動功能改善趨勢，但由于改善程度低于申辦方設定的臨床療效閾值，導致研究提前終止。

2013年，另一項1期臨床試驗中使用人胎兒脊髓來源的神經(jīng)干細胞/干細胞（NSI-566）治療4名慢性胸椎SCI患者，并在12周后接受免疫抑制劑治療。長達27個月隨訪顯示，該移植方案是安全的，1名患者感覺和運動功能得到改善，另2名患者隨意肌活動增加。

二、人胚胎干細胞（ESC）臨床研究

2010年，5例SCI患者在損傷后7-14天內(nèi)接受人ES細胞衍生的少突膠質細胞祖細胞（LTCOPC1）治療，并聯(lián)合低劑量他克莫司治療60天。作為第一個使用ES細胞的人體1期臨床試驗，引起了全球關注。10年隨訪數(shù)據(jù)顯示，沒有與LCTOPC1相關的嚴重不良事件（SAE）。

2015年-2017年，進行的1/2期劑量遞增多中心臨床試驗中，共招募25名SCI患者，在損傷后21-42天接受不同劑量的LCTOPC1。根據(jù)國際SCI神經(jīng)分類標準(ISNCSCI)，95.5 %患者至少一項運動水平較基線有所改善，且改善程度與細胞劑量之間沒有相關性。

三、iPS細胞臨床研究

2021年，日本學者首次使用來自供體 iPS 細胞治療SCI，共納入4名患者，損傷范圍從C3/4至T10，在受傷后24天內(nèi)入組。首例患者于2020年接受移植，并于2024年11月報告研究完成，目前未觀察到與治療相關SAE。

使用iPS細胞的一個擔憂是由于遺傳突變和遺傳不穩(wěn)定性，它們可能會表現(xiàn)出異常增殖，為了降低移植后異常增殖風險，對使用的細胞進行了嚴格檢查，包括染色體分析、基因分析和體內(nèi)評估。此外，還使用了γ-分泌酶抑制劑來進一步促進細胞分化。

四、間充質干細胞（MSC）臨床研究

由于MSCs來源比其它細胞更易獲得，目前已有多項MSC治療SCI的臨床試驗正在進行或已完成，其中一些已進入2期或3期，以下列舉了部分臨床案例。

2016年，一項1/2臨床研究(NCT01909154) 中，12例慢性完全性SCI患者（平均病程13.86年）接受了4次病灶內(nèi)和鞘內(nèi)注射BM-MSC移植，治療后患者的運動、感覺、性功能及膀胱控制均有改善，部分疼痛和痙攣癥狀減輕。

2016年，一項III期臨床試驗中，16例SCI患者接受自體BM-MSC移植，術后3例顯示神經(jīng)功能狀態(tài)改善（1例患者右側C8節(jié)段從1級改善至3級，1例患者雙側C6節(jié)段從3級改善至4級，1例患者右側C8節(jié)段從0級改善至1級），2例神經(jīng)功能改善的患者通過擴散張量成像顯示脊髓束的連續(xù)性，沒有相關不良反應發(fā)生。

2021年，一項2期臨床試驗納入13名患者，MSC輸注6個月后，有12名患者根據(jù)AIS顯示出神經(jīng)功能改善。5名AIS-A患者改善為AIS-B（3/6）或AIS-C（2/6），2名AIS-B患者改善為AIS-C（1/2）或AIS-D（1/2），5名AIS-C患者改善為AIS-D（5/5）的功能狀態(tài)。ISCSCI-92、SCIM-III的評估也表明，與輸注前評分相比，輸注后功能也有所改善。

2024年，一項針對SCI的1/2a臨床研究中，10名B1/B2頸椎SCI患者接受單次同種異體CL2020細胞（一種由人MSC生成的Muse細胞產(chǎn)品）輸注后，與基線數(shù)據(jù)相比，ISNCSCI運動評分、日常生活活動和生活質量評分的變化顯示出統(tǒng)計學顯著性改善。

細胞療法現(xiàn)狀：截至2024年8月，F(xiàn)DA已批準39種細胞或基因療法產(chǎn)品，但這些產(chǎn)品均未針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這凸顯了治療這些疾病的難度，盡管復雜且具有挑戰(zhàn)性，但利用細胞移植治療SCI仍然是醫(yī)學領域的一個重要研究課題。

由于開發(fā)細胞制劑成本高昂，且缺乏明確的療效標準，一些制藥公司已退出SCI再生藥物的研發(fā)，研發(fā)成本和監(jiān)測功能改善的挑戰(zhàn)是每個實驗室都要面臨的問題，這凸顯了創(chuàng)新方法的迫切需求。

未來發(fā)展方向：缺乏詳細流行病學數(shù)據(jù)是SCI研究的一個限制因素，人工智能可以填補這些數(shù)據(jù)空白，并有助于解讀臨床研究的結果，功能性磁共振成像和髓鞘成像等成像技術的進步也有助于評估功能變化。其與細胞移植療法的結合前景樂觀，未來新策略的開發(fā)將推動該領域邁向新高度，并促進神經(jīng)系統(tǒng)疾病的成功治療。

參考資料：

Keiko Sugai et al.Stem cell therapies for spinal cord injury in humans: A review of recent clinical research.10.1016/j.bas.2025.104207.Brain and Spine 5 (2025) 104207.